Desenvolvimento e caracterização de um novo sistema microparticulado contendo polímero catiônico para a administração pulmonar da dapsona e avaliação toxicológica em modelos animais in vivo

Abstract

A pneumonia causada por Pneumocystis carinii (PCP) é uma das principais doenças oportunistas que acomete pacientes portadores do vírus HIV. Segundo dados da Organização Mundial da Saúde, cerca de 80 - 85% das pessoas portadoras do vírus sofrem de PCP. Essa infecção é pulmonar e o agente patológico permanece apenas nos pulmões. O tratamento convencional desta doença (sulfametoxazol e trimetoprima) apresenta efeitos colaterais severos (febre, neutropenia, nefrotoxicidade). Neste contexto, a dapsona (DDS) surge como um tratamento alternativo eficaz contra a PCP. A dapsona é um fármaco da classe das sulfonas, com atividade bacteriostática e que quando administrada pela via oral, apesar de apresentar menos efeitos adversos que a terapia convencional, pode causar efeitos adversos nas células do sangue. Desta forma, o objetivo do presente trabalho é desenvolver micropartículas de quitosana pela técnica de spray-drying, visando à administração pulmonar com efeito local da dapsona, para o tratamento da PCP. O racional da proposta baseia-se na administração localizada do fármaco, a qual pode contribuir para a redução da dose administrada e, consequentemente, dos efeitos adversos. As análises através de microscopia eletrônica de varredura (MEV) mostraram que o tamanho das partículas obtidas foi reduzido e adequado para administração pulmonar (1 – 5 μm). O perfil de dissolução in vitro demonstrou uma liberação biexponencial da dapsona a partir das micropartículas, sendo essa caracterizada por uma fase de liberação rápida e outra lenta, o que indica a sustentação da liberação do fármaco. Os resultados de deposição das partículas in vitro mostraram uma distribuição adequada e uma elevada fração de partículas finas respiráveis (FPF = 50%). O experimento de toxicidade in vivo mostrou uma baixa toxicidade das micropartículas em relação ao fármaco livre, mostrando um potencial efeito protetor para a administração da dapsona.

Pneumonia caused by Pneumocystis (jiroveci) carinii (PCP) is a major opportunistic infection that affects patients with HIV. According to the World Health Organization, between 80 - 85% of patients with the HIV virus suffers from PCP. This infection is pulmonary disease and the pathologic agent remains in the lungs. The conventional treatment of this disease leads to severe side effects (fever, neutropenia, nephrotoxicity). In this context, dapsone appears as an effective alternative for the treatment against PCP. Dapsone is a drug of sulfones class and its mechanism of action is based on the bacteriostatic activity. When dapsone is administered orally, although it has fewer side effects than the conventional therapy, this drug can cause adverse effects on blood cells. In this way, the aim of this work was to develop chitosan microparticles by spray-drying technique, aiming to pulmonary administration with local effect of dapsone for the treatment of PCP. The propose of this work is based on the localized administration of the drug, which may contribute to the reduction of the dose and therefore adverse effects. Analyses by scanning electron microscopy (SEM) showed that the particle size obtained was reduced and appropriate for pulmonary delivery (1 – 5 μm). The in vitro dissolution profile showed a biexponential release of dapsone from the microparticles, characterized by a burst phase release and a subsequent slow release, which indicates the sustaining delivery of dapsone. The in vitro deposition of microparticles measured in a Andersen cascade impactor showed an adequate distribution and high fine particles fraction (FPF = 50%). The in vivo toxicity experiment showed low toxicity of microparticles compared to free drug, indicating a potential protective effect of dapsone administration when microencapsulated.