Obtenção e caracterização de complexos e sistemas ternários contendo pterostilbeno, β-ciclodextrina e polímeros hidrofílicos

Abstract

O pterostilbeno (PTS) é uma fitoalexina, presente principalmente em mirtilos (Vaccinium spp), que tem sido objeto de estudos devido às propriedades preventivas e terapêuticas que tem lhe sido atribuídas. Sua baixa hidrossolubilidade constitui-se numa de suas principais limitações farmacêuticas e biofarmacêuticas, assim, sua associação com ciclodextrinas e polímeros hidrofílicos apresenta-se como estratégia promissora para contorná-la. Neste sentido, o presente trabalho propõe obter e caracterizar complexos e sistemas ternários contendo PTS, β-ciclodextrina (βCD) e polímeros hidrofílicos (polivinilpirrolidona, PVP ou hidroxipropilmetilcelulose, HPMC), otimizar os parâmetros que influenciam a complexação, bem como investigar o efeito do uso de etanol como cossolvente no meio complexante. Como subsídio ao estudo foi desenvolvido e validado um método analítico indicativo de estabilidade, por cromatografia líquida de alta eficiência. O PTS mostrou-se instável diante da exposição à oxidação, elevadas temperaturas e à luz UV. O método mostrou-se linear, específico, exato, preciso e robusto, além de ser um método indicativo de estabilidade aplicável à quantificação do PTS em extrato de mirtilo, e nos complexos e sistemas ternários supracitados. A associação do PTS com βCD formou complexos de inclusão e aumentou em 10 vezes sua hidrossolubilidade. Como resultado da otimização da complexação as melhores condições foram: temperatura de 37°C, 2 horas de agitação com 4mM de PTS no meio. Os polímeros demonstraram ser importantes para o incremento da hidrossolubilidade do PTS, sendo o sistema PTS:βCD:HPMC o que apresentou melhores resultados de promoção da solubilidade do PTS (aumento de 56 vezes) e determinou uma redução drástica na quantidade de ciclodextrina utilizada (da razão molar PTS:βCD de 1:9, sem polímero, para 1:2 na presença do polímero). O uso de etanol como cossolvente na obtenção dos sistemas ternários mostrou excelente resultado, aumentando o conteúdo de PTS em 3 vezes nos correspondentes produtos secos por liofilização, comparativamente aos sistemas ternários obtidos em meio aquoso. Em suma, o sistema ternário, PTS:βCD:HPMC obtido com o uso de cossolvente foi o que demonstrou ter o melhor potencial como produto intermediário para desenvolvimento de novos produtos farmacêuticos, cosméticos ou alimentares contendo PTS.

Pterostilbeno (PTS) is a phytoalexin, present mainly in blueberries (Vaccinium spp), which has been the object of studies due to the preventive and therapeutic properties that have been attributed to it. Its low water solubility is one of its main pharmaceutical and biopharmaceutical limitations. Thus its association with cyclodextrins and hydrophilic polymers represent a promising strategy to circumvent these limitations In this constext, the present work proposes to obtain and characterize complexes and ternary systems containing PTS, β-cyclodextrin (βCD) and hydrophilic polymers (polyvinylpyrrolidone, PVP or hydroxypropylmethylcellulose, HPMC), to optimize the parameters that influence the complexation, as well as to investigate the effect of the use of ethanol as co-solvent in the complexing medium. To quantitate PTS in all of samples, an analytical method indicative of stability was developed and validated by high performance liquid chromatography. PTS was unstable against oxidation, high temperatures and exposure to UV light. The method was linear, specific, accurate, precise and robust, besides being an indicative stability method applicable to the quantification of PTS in blueberry extract, and in the aforementioned complexes and ternary systems. The association of PTS with βCD formed inclusion complexes and increased its water solubility 10-fold. As a result of optimization of the complexation the best conditions were: 37°C temperature, 2 hours stirring with 4mM PTS in the medium. Among the systems tested, the PTS: βCD: HPMC ternary system proved to be the most promising solubility of PTS (increase of 56-fold) determining a drastic reduction in the amount of cyclodextrin used. It reduced the PTS molar ratio from 1:9 PTS:βCD, in the absence of polymer, to 1:2 in the presence of the polymer. The use of ethanol as a cosolvent in obtaining the ternary systems showed excellent results, increasing the content of PTS in 3 times the corresponding freeze dried products, compared to ternary systems obtained in aqueous medium. In summary, the ternary system, PTS:βCD:HPMC obtained with the use of ethanol as cosolvent showed excellent PTS solubilizing characteristics being a promise intermediate product for the development of new pharmaceuticals, cosmetics or foods containing PTS.