Contribuição da heparina inalatória no estudo dos mecanismos da asma induzida pelo exercício

Abstract

Introdução: Alguns indivíduos podem apresentar broncoconstrição induzida pelo exercício (BIE). Várias hipóteses tentam explicar esse fenômeno, porém o mecanismo responsável pela asma induzida pelo exercício (AlE) permanece controverso. Objetivos: Estudar os mecanismos envolvidos na broncoconstrição induzida pelo exercício através do uso da heparina inalatória. Verificar o efeito protetor das heparinas de baixo peso molecular (HBPM) na AlE, bem como comparar seu efeito com o da heparina não fracionada (HNF) e observar o tempo de ação das heparinas na inibição da BIE. Material e métodos: Pacientes assintomáticos com história sugestiva de AlE realizaram teste de exercício em esteira ergométrica, com aumento gradativo do esforço, até atingir 85% da freqüência cardíaca máxima, permanecendo em exercício por 10 minutos. Todos os pacientes que apresentaram uma queda do volume expiratório forçado no primeiro segundo (VEF1) pós-exercício maior ou igual a 15% na triagem prosseguiram no protocolo. Nos dias subseqüentes, o VEF1 foi medido antes e depois do exercício, com pré-tratamento com placebo, HNF (1.000 UI/Kg) ou HBPM (1 mg/Kg) administrados 1, 3 ou 6 horas antes do esforço. Foram coletadas amostras de sangue para dosagem de mediadores. Para a análise estatística dos dados obtidos, utilizou-se a análise de variância de medidas repetidas (ANOVA), o teste t de Student para amostras pareadas e não pareadas e o teste de Wilcoxon. O nível de significância adotado foi igual a 0,05. Resultados: Nove pacientes completaram o protocolo. A queda máxima do VEF1 pós-exercício foi de 26,67±12,55% aos 5 minutos e de 24,56±19, 76% aos 1 O minutos na triagem e 22, 78±12,53% e de 20,56±19,58%, respectivamente, no dia de pré-tratamento com placebo. As quedas do VEF1, nesses dois dias, não foram diferentes (p=0,318 aos 5 minutos e p=0,384 aos 10 minutos). A queda média do VEF1 após o exercício, com pré-tratamento com HNF 1, 3 e 6 horas, foi respectivamente de 14±13%, 6±8% e 1 0±16% aos 5 minutos e de 1 0±13%, 4±9% e 9±16% aos 1 O minutos. Com pré-tratamento com HBPM 1, 3 e 6 horas, a queda média respectiva foi de 1 0±1 O%, 6±12% e 13±14%, aos 5 minutos e de 7±13%, 7±14% e 10±15% aos 10 minutos. Em todos os intervalos de prétratamento, a HNF e a HBPM atenuaram significativamente a queda do VEF1 (p~ 0,05). A HNF protegeu a queda do VEF1 induzida pelo exercício em 48%, 78% e 63% aos 5 minutos e em 58%, 83% e 62% aos 1 O minutos quando administrada 1, 3 e 6 horas antes do teste de exercício, respectivamente. Já com a HBPM, a proteção da queda do VEF1 nos mesmos intervalos foi de 63%, 78% e 52% aos 5 minutos e de 70%, 70% e 58% aos 1 O minutos. Não houve diferença no efeito protetor da AlE entre as drogas utilizadas (IC94, 1%: [- 13,5 a 12] ).A histamina e a IL-4 diminuíram após o prétratamento com HBPM. A IL4 aumentou após o exercício no dia de prétratamento com placebo. Conclusões: A HNF e a HBPM atenuam a BIE quando administradas até 6 horas antes dC?_teste de esforço. O provável mecanismo de ação para essa proteção está na modulação de mediadores pelo mastócito, via canal IP3.

lntroduction: Certain individuais are susceptible to exercise-induced .. bronchoconstriction (EIB). Various hypotheses have been proposed to explain this phenomenon. However, the mechanism responsible for exerciseinduced asthma (ElA) remains subject to controversy. Objectives: To study the mechanisms involved in bronchoconstriction induced by exercise, with the use of inhalant heparin. To verify the protective effect of low molecular weight heparin (LMWH) in EIB, in comparing its effect with non-fractionated heparin (NFH) and in examining the time of effect of the two heparin preparations in reducing EIB. Material and methods: Asymptomatic patients with a history suggesting susceptibility to ElA underwent a treadmill exercise test with gradual increase in exertion, until reaching 85% maximum heart rate and continuing exercise for an additional 1 o min. Ali patients who demonstrated a post-exercise decrease in FEV1 more than or equal to 15%, were selected to enter into study. On the following day, FEV1 was determined before and after exercise in patients pre-treated with placebo, NFH (1 000 IU/Kg) or LMWH (1 mg/Kg) at 1, 3 or 6 hr before the stress test. To measure the mediator concentrations, blood samples were collected. Statistical analysis of the data obtained was performed using the analysis of variance test for repeated measurements (ANOVA), Student's t test for paired and unpaired samples and the Wilcoxon test. Differences with p values less than 0.05 were considered statistically significant. Results: Nine patients completed the protocol. The maximum decrease in FEV1 Y'{8-S 26.67±12.55% at 5 min post-exercise and 24.56 ±19.76% at 10 min post-exercise, and 22.78 ±12.53% and 20.56 ±19.58%, respectively, on the day of pre-treatment with placebo. The decreases in FEV1 during these two days were not significantly different (p=0.318 at 5 min and p=0.384 at 10 min). The decrease in mean FEV1 following exercise in patients pre-treated with NFH at 1, 3 and 6 hr, was 14±13%, 6±8% and 1 0±16%, respectively, at 5 min, and 1 0±13%, 4±9% and 9±16%, respectively, at 1 O min. The decrease in mean FEV1 post-exercise in patients pre-treated with LMWH at 1, 3 and 6 h r was 1 0±1 0%, 6±12% and 13±14%, respectively, at 5 min, 7±13%, 7±14% and 10±1.5%, respectively, at 10 min. At ali pre-treatment time points, NFH and LMWH attenuated significantly the decrease in FEV1 (p ~ 0.05). NFH reduced the decrease in FEV1 induced by exerci se after 5 min by 48%, 78% and 63%, and after 1 O min by 58%, 83% and 62%, when administered 1, 3 or 6 hr, respectively, prior to the stress test. LMWH lessened the decrease in FEV1 induced by exercise, at 5 min by 63%, 78% and 52%, and after 1 O min by 70%, 70% and 58% when administered 1,3 ar 6 hr, respectively, prior to the exercise test. There was no 1 difference in protective effect in ElA between the two drugs used (94.1 o/o Cl: [- 13,5 to 12] ). Histamine and IL-4 decreased post exercise after pretreatment with LMWH. IL4 increased post exercise after pre-treatment with placebo. Conclusions: 8oth NFH and LMWH attenuated EIB when 1. administered up to 6 hr before the exertion test. The likely mechanism of action for this protective effect involves the modulation of mediators by mast cells via IP3 channels.