O papel dos marcadores biológicos como indicativos de envelhecimento precoce no transtorno bipolar

Abstract

O transtorno bipolar (TB) é uma patologia grave, multifatorial, crônica, progressiva e associada a altos níveis de incapacitação e morbidade, além de possuir comorbidade com outras condições clínicas, tais como diabetes, doenças cardiovasculares e metabólicas, etc.. O envelhecimento é uma condição inerente ao ser humano, mas, de maneira bastante similar ao TB, progressiva, muitas vezes incapacitante e de alto risco para o desenvolvimento de comorbidades clínicas (demências, doenças cardiometabólicas e cânceres, por exemplo). O TB e o envelhecimento dividem não só fatores fenotípicos, como também algumas alterações celulares e moleculares. Os estudos apresentados nesta tese tiveram como objetivo explorar algumas dessas alterações. O primeiro estudo se propôs a avaliar parâmetros de neuroproteção, inflamação e estresse oxidativo e seus papéis na progressão do TB. O segundo trabalho, por sua vez, a partir dos resultados do primeiro, procurou avaliar um marcador associado ao envelhecimento e como este se comporta em pacientes bipolares. Ambos os estudos, como uma maneira de avaliar a influência da neuroprogressão no TB, dividiram os pacientes em dois grupos – early e late: o primeiro, composto por pacientes em estágios iniciais da doença e, por isso com déficit funcional e cognitivo menos pronunciado; o segundo, por pacientes em estágios mais tardios da doença, onde fatores associados à carga alostática já puderam exercer danos significativos. Elevados níveis de eotaxina/CCL11 em pacientes tardios, mas não em pacientes iniciais – quando comparados aos respectivos grupos controle –, e telômeros encurtados desde o início, e ainda presentes nos estágios mais crônicos da doença com relação aos controles, sugerem que o TB possa ser um transtorno onde o envelhecimento acontece de maneira acelerada em comparação a indivíduos que não apresentam o transtorno. Embora nossos dados não mostrem, talvez pelo uso de pacientes em eutimia, estudos indicam que elevados níveis de citocinas pró-inflamatórias também estão presentes desde o início da doença, o que poderia ser um dos fatores associados ao encurtamento dos telômeros. Conforme esses danos moleculares e genéticos se agravam com a progressão da doença, o acúmulo de eotaxina no sistema nervoso central (SNC) pode vir a ser um dos mecanismos de morte celular e, consequentemente, de alterações neuroanatômicas, funcionais e cognitivas.

Bipolar disorder (BD) is a severe, multifactorial, chronic, and progressive disease. Associated with high levels of disability, morbidity, and comorbidity with several other clinical conditions (diabetes, cardiovascular and metabolic diseases). Aging is a natural condition, however in a very similar way to TB, progressive, often disabling, and at high risk for the development of clinical comorbidities (dementias, cardiometabolic diseases and cancers). The TB and aging not only share phenotypic factors, as well as some cellular and molecular changes. The studies presented in this thesis aimed to explore some of these changes. The first study presented here aimed to evaluate parameters of neuroprotection, inflammation and oxidative stress, and its role in the progression of TB. The second study, from the results of the first, aimed to evaluate a marker associated with aging and how it behaves in bipolar patients. Both studies as a way to assess the influence of neuroprogression in TB divided the patients into two groups: early and late. The first being patient in the initial stages of the disease and so functioning and cognitive impairments less pronounced; and the second comprising patients at later stages of the illness were factors associated with allostatic load could carry on significative impairments. Higher levels of eotaxin/CCL11 in late stage patients, but not early patients compared to respective control groups. Shortened telomeres from the beginning, and still present in more chronic stages of disease compared to controls. Suggest that TB can be a disorder where aging happens at an accelerated pace compared to individuals who do not have the disorder. Although our data do not show, perhaps because of the use of patients in euthymia, studies suggest that high levels of proinflammatory cytokines were also present from the beginning of the disease, which could be one of the factors associated with telomere shortening. As these molecular and genetic damages will worsen with disease progression, the accumulation of eotaxin in the CNS may prove to be one of the mechanisms of cell death and consequently neuroanatomical, functional, and cognitive disorders.