Nanopartículas contendo isotretinoína : preparação, caracterização físico-química, estudo de estabilidade e avaliação da penetração cutânea

Abstract

O desenvolvimento tecnológico de novas formas farmacêuticas tem sido a estratégia mais promissora para modular a penetração de fármacos através da pele. A nanoencapsulação apresenta características vantajosas como aumento do índice terapêutico e diminuição de efeitos colaterais, assim como melhora da estabilidade. A isotretinoína (ISO) é utilizada para o tratamento tópico da acne e apresenta efeitos indesejados como irritação cutânea, eritema e descamação. O objetivo desse trabalho foi estudar a estabilidade de suspensões de nanocápsulas contendo isotretinoína e avaliar sua penetração cutânea quando incorporadas em gel hidrofílico, através da técnica de tape stripping em voluntários sadios. As nanocápsulas preparadas com poli(ε- caprolactona), por deposição de polímero pré-formado, apresentaram diâmetros médios entre 231 e 285 nm e baixos valores de polidispersão (< 0,3), que foram confirmados por microscopia eletrônica de transmissão, potencial zeta entre -7 e -9 mV e pH entre 4,4 e 6,3. O teor de ISO e a taxa de associação foram de aproximadamente 100 % para as nanocápsulas após o preparo. O estudo de estabilidade indicou que no período de 60 dias somente as nanocápsulas contendo BHT foram capazes de manter o conteúdo de ISO (0,5 mg/mL). A estabilidade frente à irradiação UVA mostrou a capacidade das nanocápsulas com BHT em proteger a ISO. A modelagem do perfil de degradação sugeriu que a ISO não se encontra inteiramente no interior da partícula, sendo que cerca de 50 % deve estar adsorvida na superfície externa nas nanopartículas. As suspensões de nanocápsulas de ISO foram incorporadas em hidrogéis de hidroxietilcelulose e apresentaram comportamento reológico pseudoplástico. A avaliação da alergenicidade dos géis mostrou que as nanocápsulas de ISO não produzem alergia. A avaliação da penetração cutânea através da técnica de tape stripping mostrou a capacidade das nanocápsulas em permear mais rapidamente o estrato córneo do que sua forma livre, nos primeiros minutos após aplicação. Em conclusão, os resultados indicam que a ISO nanoencapsulada é um sistema promissor para aplicação cutânea e capaz de melhorar a proteção do fármaco frente à luz.

Technological development of new pharmaceutical dosage forms has been the most promising strategy to modulate drug penetration through the skin. Nanoencapsulation of drugs presents advantageous characteristics such as increased therapeutic index and reduced side effects, as well as stability improvement. Isotretinoin (ISO) is used for topical treatment of acne and presents unwanted topic effects as skin irritation, redness and scaling. The aims of this work were to evaluate the stability of ISO encapsulated into polymeric nanocapsules and its human cutaneous penetration by tape stripping after incorporation to hydrogel. Nanocapsules prepared by nanoprecipitation with poli(ε-caprolactone) presented average size between 231 and 285 nm and low polidispersity index (<0.3), which were confirmed by electronic transmission microscopy; zeta potential between -7 and -9 mV and pH between 4.4 and 6.3. The entrapment efficiency was 100 % after preparation. The stability study showed that only nanocapsules containing BHT kept drug concentration (0.5 mg/mL) constant for 60 days. The photostability under UVA irradiation indicated that nanocapsules with BHT were able to protect the drug. The degradation profile modeling suggested that ISO is not completely within the particle and about 50 % of the drug is adsorbed at the nanocapsules surface. hidroxyethylcellulose hydrogel containing ISO-loaded nanocapsules showed pseudoplastic rheological behavior. The allergenicity tests conducted with the hydrogel containing ISO-loaded nanocapsules showed no skin sensibilization. The assessment of skin permeation by tape stripping showed that the nanoencapsulated ISO permeates the stratum corneum quicker than the drug in its free form in the first minutes after application. In conclusion, the results indicate that nanoencapsulated ISO is a promising delivery system for cutaneous application and it is able to protect the drug from light degradation.