Transtorno do espectro autista e neuroinflamação : busca por biomarcadores e alvos terapêuticos

Abstract

Introdução: O diagnóstico do transtorno do espectro autista (TEA) permanece clínico. A disfunção imunológica tem sido uma característica reconhecida no TEA e diversos pesquisadores sugerem que possa ser utilizada como ferramenta diagnóstica na forma de biomarcador além de uma via efetiva para intervenção farmacológica. MicroRNA referem-se a um grupo de pequenos RNA não-codificantes e seu uso como biomarcadores tem recebido atenção progressiva. O resveratrol (RSV) apresenta capacidade de modulação da resposta inflamatória e estudos em animais têm indicado seu efeito benéfico nos sintomas do TEA. Objetivo: Avaliar os efeitos da administração de RSV a sujeitos pediátricos com TEA no comportamento, expressão de microRNA, além de sua segurança. Adicionalmente, avaliar a expressão de microRNA na saliva de crianças com TEA e controles. Metodologia: Foi administrado RSV 200mg ao dia para 5 crianças pelo período de 90 dias. Avaliou-se as escalas Clinical Global Impressions-Improvement (CGI-I) e Aberrant Behavior Checklist (ABC), expressão de microRNA e exames laboratoriais previamente e após o tratamento. Também foi avaliada a expressão de microRNA na saliva de 26 crianças com TEA e respectivos controles. Resultados: Houve redução significativa nos escores da escala ABC total (p=0,042) e da subescala Irritabilidade (p=0,041). As subescalas Comportamento estereotipado (p=0,066), Hiperatividade (p=0,068) e Letargia e esquiva social (p=0,078) tiveram redução limítrofe para significância. Pela escala CGI-I, três (60%) dos cinco participantes estavam melhor, 1 ligeiramente melhor e 1 não apresentou alterações. Não houve efeitos adversos, nem variações laboratoriais associados ao uso do RSV. Dos 8 microRNA avaliados, houve diferença de expressão pré e pós resveratrol dos miRNA: miR-124-3p, miR-125a-5p e miR-195-5p. Na avaliação a expressão de microRNA foi possível verificar o aumento de expressão do miR-191 nos pacientes com TEA em relação aos controles. Conclusões: Os resultados deste estudo sugerem a segurança do uso de RSV em crianças e seu possível efeito benéfico nos sintomas do espectro. O RSV também aumentou a expressão dos miR-124, miR-125a-5p e miR-195-5p. Nas amostras de saliva, encontramos aumento de expressão do miR-191 nos pacientes com TEA. Novos ensaios clínicos controlados por placebo são necessários para confirmar o potencial terapêutico e a segurança do RSV em crianças com TEA. A continuidade de pesquisas para avaliar os miRNA como biomarcadores e alvos terapêuticos no TEA também é encorajada.

Introduction: Diagnosis of autism spectrum disorder (ASD) is purely clinical. Immune dysfunction is a well-known phenomenon in ASD, and several research groups have suggested that it may be employed as a diagnostic tool acting as a biomarker, as well as a therapeutic target suitable for pharmacologic intervention. MicroRNAs are small non-coding RNAs, and their use as biomarkers have received widespread attention. O Resveratrol (RSV) demonstrates the ability of modulating inflammatory responses, and animal studies suggest that its use may be beneficial in treating ASD symptoms. Objectives: To evaluate the safety of administering RSV in pediatric patients diagnosed with ASD, as well as to evaluate the effects of RSV in their behavior and microRNA expression. Additionally, to analyze microRNA expression in the saliva of patients diagnosed with ASD and compare it to healthy controls. Methods: Five children diagnosed with ASD received 200mg RSV daily, for 90 days. The patients were evaluated via the Clinical Global Impressions-Improvement (CGI-I) and Aberrant Behavior Checklist (ABC) scale, microRNA expression, and clinical laboratory exams before and after treatment. The expression of microRNA in the saliva of 26 children diagnosed with ASD, as well as in age-matched controls, was also analyzed. Results: The total score of the ABC scale and Irritability subscale score were significantly reduced (P = 0.042 and P = 0.041, respectively). The Stereotypy (P = 0.066), Hyperactivity (P = 0.068), and Lethargy/Social Withdrawal (P = 0.078) subscales were also reduced, albeit not significantly. According to the CGI-I scale, three (60%) of the five patients demonstrated improvement, one patient demonstrated slight improvement and one patient did not demonstrate changes in behavior. There were no adverse effects and laboratory test results remained unchanged after RSV use. Of the eight microRNAs evaluated, differences in expression before and after RSV treatment was observed in miR-124-3p, miR-125a-5p and miR-195-5p. miR-191 was overexpressed in the saliva of patients diagnosed with ASD, in comparison to their age-matched controls. Conclusion: These results demonstrate that RSV is safe for use in the pediatric population, and that it may be beneficial in relieving ASD symptoms. RSV also increased the expression of miR-124, miR-125a-5p and miR-195-5p. In saliva samples, we found that miR-191 expression was increased in patients diagnosed with ASD. New placebo-controlled clinical trials are necessary to confirm RSV’s therapeutic potential and safety in children diagnosed with ASD. The ongoing research to evaluate miRNAs as biomarkers and therapeutic targets is also encouraged.