Síntese assimétrica do fragmento C1.C6 de inibidor competitivo quiral de cruzaína

Abstract

A doença de Chagas é uma doença negligenciada que tem como agente etiológico o Trypanosoma cruzi. Um dos alvos terapêuticos validados para o tratamento da doença são as proteases, como a cruzaína, principal cisteíno-protease do protozoário. Um estudo foi feito utilizando-se docking molecular e High–Throughput Screening (HTS) para identificar possíveis inibidores não-covalentes de cruzaína. Neste estudo foi identificado o composto quiral não covalente N-[1-[[[2-(2-furanil)-2-(1-piperidinil)etil]amino]carbonil]-2-metilpropil]-2-furancarboxamida. No presente trabalho foi feita a síntese assimétrica do fragmento (R)-2-(2-furanil)-2-(1-piperidinil)-1-azidoetano, que é o intermediário-chave na síntese do inibidor quiral de cruzaína. Inicialmente, o furfural foi convertido no ácido furanilpropenóico através da reação de Doebner. Este ácido furanilpropenóico foi descarboxilado com Cu2O fornecendo o vinilfurano. Este foi tratado com ferricianeto de potássio, carbonato de potássio e quantidades catalíticas de (DHQD)2-PHAL e osmato de potássio diidratado. O uso de (DHQD)2-PHAL forneceu o enantiômero S utilizando o método de diidroxilação assimétrica de Sharpless. As hidroxilas do glicol resultante foram protegidas utilizando carbonato de dimetila na presença de quantidade catalítica de KOH fornecendo o carbonato. Este composto por reação com azida de sódio forneceu o azido álcool estereoespecificamente com inversão de configuração. A redução do grupo azido com hidrogênio na presença do catalisador de Lyndlar resultou no conhecido amino álcool. A formação do anel piperidínico do intermediário inédito foi realizada através do tratamento do amino álcool com 1,5-dibromopentano e carbonato de potássio. Finalmente, a hidroxila do piperidinil etanol resultante foi convertida em grupo azido nas condições de Mitsunobu, resultando no intermediário (R)-2-(2-furanil)-2-(1-piperidinil)-1-azidoetano.

Chagas disease is a neglected disease whose etiological agent is the Trypanosoma cruzi. One of the validated drug targets for the treatment of the disease are proteases such as cruzain, main protozoan cysteine protease. A study was made using docking and High-throughput screening (HTS) to identify potential non-covalent inhibitors of cruzain. This study identified the noncovalent chiral compound N- [1 - [[[2- (2-furanyl) -2- (1-piperidinyl) ethyl] amino] carbonyl] -2-methylpropyl] -2-furancarboxamide. In the present study the asymmetric synthesis of the fragment (R) -2- (2-furanyl) -2- (1-piperidinyl) -1-azidoetano was made, which is the key intermediate in the synthesis of the chiral cruzain inhibitor. Initially, furfural was converted to the furanilpropenoic acid by Doebner reaction. This furanilpropenoic acid was decarboxylated with Cu2O providing vinilfurano. This was treated with potassium ferricyanide, potassium carbonate and catalytic amounts of (DHQD)2-PHAL and potassium osmate dihydrate. Using (DHQD)2-PHAL provided the S enantiomer using asymmetric Sharpless dihydroxylation method. The hydroxyl of the resulting glycol was protected using dimethyl carbonate in the presence of catalytic amount of KOH providing carbonate. This compound by reaction with sodium azide produce the azido alcohol stereospecifically with inversion of configuration. The reduction of the azido group with hydrogen in the presence of Lyndlar catalyst resulted in the known amino alcohol. The formation of the piperidine ring (unpublished intermediate) was accomplished by treatment of the amino alcohol with 1,5-dibromopentane and potassium carbonate. Finally, the hydroxy group of piperidinyl ethanol was converted into the azido group in Mitsunobu conditions, resulting in intermediate (R) -2- (2-furanyl) -2- (1-piperidinyl) -1-azidoetano.