Estresse social, resiliência e inflamação : relação com comportamento tipo-depressivo

Abstract

Transtornos de humor tais como a depressão e a ansiedade estão entre as desordens psiquiátricas mais comuns na atualidade, com tendência de aumento do número de casos, assim como vêm ocorrendo nas últimas décadas. O Transtorno Depressivo Maior (TDM), uma desordem psiquiátrica dispendiosa e ameaçadora da vida, afeta profunda e negativamente a qualidade de vida dos indivíduos afetados e irá atingir até 20% da população em algum momento ao longo de sua existência. Porém, a descrição de sua patofisiologia segue incompleta e o principal pré-requisito para controlar a doença é entender de forma detalhada as alterações moleculares e comportamentais que a acompanham. O estresse social, como um dos principais indutores da depressão, tem sido alvo de estudos tanto clínicos quanto pré-clínicos, servindo também como um mecanismo laboratorial que auxilia pesquisadores a rastrear alterações moleculares e comportamentais dessa doença. Recentemente, sem deixar de lado as demais hipóteses, o sistema imunológico através de respostas inflamatórias, tem recebido atenção crescente e é investigado por ser potencialmente um indutor e/ou facilitador de estados depressivos, contribuindo para a patofisiologia da depressão. Além disso, considerando que o estresse não afeta a todos os indivíduos da mesma maneira, a compreensão das diferenças individuais que podem resultar em resiliência pode auxiliar pesquisadores quanto aos fatores que afetam o desenvolvimento ou não do transtorno na população. Esta tese é composta por dois artigos, e visa investigar em um modelo pré-clínico, a contribuição do estresse social por subordinação (do inglês, social defeat – SD) ao comportamento tipo-depressivo, relacionando-o com inflamação. No primeiro artigo foi revisada a literatura mais recente sobre a contribuição do SD para a ativação microglial, o principal elemento neuroinflamatório do sistema nervoso central (SNC), e sua relação com o desenvolvimento dos comportamentos tipo-ansioso e tipo-depressivo. No segundo artigo investigou-se o papel de um estressor social contínuo (21 dias consecutivos de derrota social crônica) em um grupo de ratos Wistar adultos, relacionando respostas comportamentais a alterações de marcadores imunológicos periféricos e a duas estratégias de coping. O modelo de estresse por derrota social tem sido utilizado em diversos estudos de transtornos psiquiátricos e é uma das principais formas de indução de estados tipo-depressivos em animais de laboratório. Ademais, vêm demonstrando ser útil na indução de alterações do sistema 11 imunológico, tanto centrais quanto periféricas. Exposição ao estresse por derrota social induz em células microgliais um estado de hiperativação que, dependendo do tempo de exposição, pode levar ao desenvolvimento de desordens psiquiátricas como a ansiedade e a depressão. Além disso, o protocolo de 21 dias de derrota social contínua revelou dois estilos comportamentais em ratos Wistar. As estratégias de coping passivo e ativo observadas estão relacionadas a vulnerabilidade e a resiliência, respectivamente, e foram correlacionadas com distintos perfis imunológicos periféricos. Animais resilientes apresentam comportamentos e perfil imunológico periférico que os protegem do desenvolvimento de psicopatologias associadas ao estresse.

Humor disorders such as depression and anxiety are among the currently most common disorders, with a trend to an increasing number of cases, like in the past few decades. Major Depressive Disorder (MDD) is an expensive and life-threatening psychiatric disorder that profoundly and negatively affects individual´s quality of life and will affect up to 20% of the population at some point throughout life. However, the pathophysiology of MDD remains incompletely described, and a detailed description of its molecular and behavioral alterations is one of the core prerequisites for disease control. Social stress, one of the main inducers of depression, has been the subject of both clinical and preclinical studies, and has been used as a laboratory tool to help researchers track molecular and behavioral changes of this disease. Recently, without leaving other hypotheses aside, the immune system through inflammatory responses has received increasing attention and is investigated as a potential contributor in the pathophysiology of depression. Furthermore, considering that stress does not affect all individuals to de same extend, understanding individual differences that can turn into resilience may help researchers unravel the factors that influence the development of this disorder in the population. The present dissertation is composed of two articles, aiming to investigate in a preclinical model the contribution of social defeat stress (SD) to depressive-like behavior and correlate it to inflammation. In the first article, we reviewed the most recent literature on the contribution of SD to microglial activation, the main neuroinflammatory element of the central nervous system (CNS), and its relation to the development of anxiety and depressive-like behaviors. In the second paper, we investigated the role of a continuous social stressor (21 consecutive days of chronic social defeat) in a group of adult male Wistar rats, relating behavioral responses and two different coping strategies to changes in peripheral immune markers. The social defeat stress model has been used in several studies of psychiatric disorders and is one of the main forms to induce depressive-like states in laboratory animals. Additionally, it has been shown to be useful in inducing central and peripheral immune alterations. Exposure to stress due to social defeat induces microglial cells into a state of hyperactivation that, depending on the time of exposure, can lead to the development of psychiatric disorders such as anxiety and depression. Furthermore, the 21-day protocol of continuous social defeat revealed two behavioral 13 styles in Wistar rats. The observed passive and active coping strategies are related to vulnerability and resilience, respectively, and have been correlated with different peripheral immunological profiles. Resilient animals present behaviors and a peripheral immune profile that protect them from the development of stress-associated psychopathologies.