Protocolos de terapia de indução em pacientes portadores de mieloma múltiplo em primeira linha de tratamento : revisão sistemática e metanálise por mixed treatment comparison

Abstract

Introdução: o mieloma múltiplo (MM) é uma enfermidade de crescente incidência devido à melhora da expectativa de vida de diversas populações ao redor do mundo. Seu tratamento é composto por duas estratégias primordiais que separam os pacientes recém-diagnosticados em dois grupos: aqueles elegíveis a transplante de células progenitoras hematopoéticas autólogo (TCPH-Auto) e aqueles que não o são. Tal divisão é determinada por fatores inerentes ao paciente, como idade, performance status e comorbidades. O número de tratamentos disponíveis para esta doença tem se multiplicado de forma rápida nos últimos anos. Devido a diversos fatores logísticos e econômicos, a comparação simultânea dessas abordagens terapêuticas em um ensaio clínico randomizado (ECR) é improvável. Dessa forma, a comparação de eficácia e segurança entre estes diversos protocolos, no intuito de determinar a melhor opção, só pode ser alcançada através de ferramentas como a revisão sistemática (RS) seguida por metanálise em rede. Métodos: com base nessa premissa, realizamos uma RS e metanálise em rede por mixed treatment comparison (MTC) compreendendo tratamentos citotóxicos de indução (primeira linha) para pacientes com diagnóstico recente de MM. Este estudo utilizou-se da já estabelecida divisão terapêutica deste seguimento de pacientes: elegíveis e inelegíveis a TCPH-Auto. A revisão sistemática utilizou uma estratégia de busca sensível com incorporação de um filtro para ECR e consultou as bases de dados PubMed/MEDLINE, EMBASE, Cochrane CENTRAL SciELO e LILACS. Ao todo, foram avaliadas 15.091 referências após a retirada de duplicatas. Tais referências foram então revisadas por pares de pesquisadores de forma paralela, para inclusão em um dos dois grupos em avaliação. Resultados: o estudo de pacientes elegíveis selecionou 18 publicações envolvendo 9 ECR, totalizando 4.432 pacientes arrolados entre 10 abordagens diferentes de tratamento. Similaridade entre tratamentos pareceu adequada em relação ao delineamento, metodologia e amostra selecionada. Homogeneidade e consistência não puderam ser aferidas devido à rede apresentar apenas comparações indiretas. O desfecho de sobrevida global (SG) apontou o PAD (bortezomibe, 14 doxorrubicina e dexametasona) como protocolo de melhor resultado em relação aos demais tratamentos, enquanto o VTD (bortezomibe, talidomida e dexametasona) foi o melhor protocolo no que tange a sobrevida livre de progressão (SLP). Na análise de perfil de resposta ao tratamento, a resposta completa e a resposta global (desfecho combinado de níveis diferenciados de resposta, incluindo a completa) também se mostrou mais frequente com o esquema VTD. Uma análise de segurança foi realizada compreendendo eventos adversos de grau 3 e 4 infeciosos, cardíacos, gastrointestinais, neurológicos, trombóticos e hematológicos. O risco de eventos trombóticos foi maior com o esquema TAD (talidomida, doxorrubicina e dexametasona), neurológicos com o PAD, infecciosos com o Dex (altas doses de dexametasona), hematológicos com o Z-Dex (idarrubicina e dexametasona), gastrointestinais com o VTD e cardíacos com o PAD. Um desfecho combinado considerando os ranqueamentos (probabilidades de ser o melhor tratamento) dos tratamentos para cada um dos desfechos (realizado através do SUCRA – surface under the cumulative ranking curve) foi calculado para os desfechos de sobrevida, resposta e toxicidade e indicou o VTD, seguido pelo PAD e TAD como os melhores tratamentos em geral. Resultados: o estudo de pacientes elegíveis selecionou 18 publicações envolvendo 9 ECR, totalizando 4.432 pacientes arrolados entre 10 abordagens diferentes de tratamento. Similaridade entre tratamentos pareceu adequada em relação ao delineamento, metodologia e amostra selecionada. Homogeneidade e consistência não puderam ser aferidas devido à rede apresentar apenas comparações indiretas. O desfecho de sobrevida global (SG) apontou o PAD (bortezomibe, 14 doxorrubicina e dexametasona) como protocolo de melhor resultado em relação aos demais tratamentos, enquanto o VTD (bortezomibe, talidomida e dexametasona) foi o melhor protocolo no que tange a sobrevida livre de progressão (SLP). Na análise de perfil de resposta ao tratamento, a resposta completa e a resposta global (desfecho combinado de níveis diferenciados de resposta, incluindo a completa) também se mostrou mais frequente com o esquema VTD. Uma análise de segurança foi realizada compreendendo eventos adversos de grau 3 e 4 infeciosos, cardíacos, gastrointestinais, neurológicos, trombóticos e hematológicos. O risco de eventos trombóticos foi maior com o esquema TAD (talidomida, doxorrubicina e dexametasona), neurológicos com o PAD, infecciosos com o Dex (altas doses de dexametasona), hematológicos com o Z-Dex (idarrubicina e dexametasona), gastrointestinais com o VTD e cardíacos com o PAD. Um desfecho combinado considerando os ranqueamentos (probabilidades de ser o melhor tratamento) dos tratamentos para cada um dos desfechos (realizado através do SUCRA – surface under the cumulative ranking curve) foi calculado para os desfechos de sobrevida, resposta e toxicidade e indicou o VTD, seguido pelo PAD e TAD como os melhores tratamentos em geral. Nosso estudo mostrou que para os tratamentos de primeira linha em pacientes elegíveis a TCPH-Auto a melhor opção de tratamento envolveria o uso de um triplet (tratamento composto por três drogas), principalmente incluindo o uso de novos agentes: drogas imunomodulatórias (IMiDs) e inibidores do proteasoma (PIs). O estudo de pacientes inelegíveis selecionou 54 publicações envolvendo 27 ECR, totalizando 11.967 pacientes arrolados entre 23 abordagens diferentes de tratamento. Similaridade entre tratamentos pareceu adequada em relação ao delineamento, metodologia e amostra selecionada. Foi encontrada heterogeneidade moderada a alta entre os estudos que comparavam os mesmos tratamentos para os desfechos de sobrevida (SG e SLP) e para 3 desfechos de toxicidade (hematológico, gastrointestinal e cardíaco). Não foi encontrada inconsistência entre as evidências diretas e indiretas das medidas de efeito que compuseram a medida da MTC. Análise de SG identificou a superioridade do VRd (bortezomibe, lenalidomida e dexametasona), VMPT-VT (bortezomibe, melfalano, prednisona e talidomida), MPR-R (melfalano, prednisona, lenalidomida), Ldc (lenalidomida e dexametasona) e CPR (ciclofosfamida, prednisona e lenalidomida). A SLP foi maior com MPR-R, seguido do MPT-T (melfalano, 15 prednisona e talidomida), VMPT-VT, Ldc e VRd. A resposta completa foi mais comum com regimes contendo bortezomibe (VMPT-VT, VTP – bortezomibe, talidomida e prednisona, VMP – bortezomibe, melfalano e prednisona, Vd – bortezomibe e dexametasona, e VRd), enquanto a resposta global foi liderada também pelo VMPT-VT, seguido por Vd, VTd (bortezomibe, talidomida e dexametasona), LD (lenalidomida e dexametasona em altas doses) e VTP. Um desfecho compilado de toxicidade (hematológica, gastrointestinal, neurológica, cardíaca, trombótica e infecciosa) apontou o Dex e o MP (melfalano e prednisona) como os regimes mais com a menor incidência de eventos adversos, embora também tenham sido os tratamentos com os piores resultados no quesito sobrevida e resposta. Uma vez ponderadas as diversas probabilidades de ser o melhor tratamento, considerando sobrevida, resposta e toxicidade, ficou indicado o regime VMPT-VT como a melhor abordagem terapêutica, seguida do VRd, MPR-R, VMP e Ldc. Por outro lado, os regimes com piores posicionamentos foram o Dex, TD (talidomida e dexametasona em altas doses), VMPC (vincristina, melfalano, prednisona e ciclofosfamida) com ou sem prednisona contínua, MP e MD (melfalano e dexametasona). Conclusão: os resultados do presente trabalho favorecem o uso de esquemas triplets e triplets ou quadruplets (contendo agentes IMiDs e PIs) para pacientes elegíveis e inelegíveis a TCPH-Auto, respectivamente. Além disso, para os pacientes inelegíveis, estratégias que incluam o uso continuado de lenalidomida, devem ser priorizadas em relação a outros esquemas.

Introduction: Multiple myeloma (MM) is a disease of growing incidence due to the widening of population life span in several populations around the world. Its management is composed by two main strategies that separate newly diagnosed patients in two groups: those that are eligible to autologous hematopoietic progenitor cell transplantation (A-HPCT) and those that are ineligible. This classification is determined by factors inherent to the patient such as age, performance status and comorbidities. The amount of available treatments for this disease have been multiplying in a rapid pace over the last years. Due to several logistic and economic factors, the simultaneous comparison of therapeutic approaches in a randomized clinical trial is unlikely. As a result, the comparison of efficacy and safety among this many treatments, in order to find the best overall option, can only be attained through approaches like systematic review (SR) followed by a network meta-analysis. Methods: With this in mind, we performed a SR and MTC meta-analysis involving induction (frontline) cytotoxic treatment for patients with recently diagnosed MM. This study followed current management framework where transplant eligibility defines the path of treatment. This systematic review used a very sensitive search strategy along with an ECR filter while consulting PubMed/MEDLINE, EMBASE, SciELO and LILACS databases. A total of 15.091 references, after duplicates exclusion, were peer-reviewed and allocated to one of the two main population groups. Results: For transplant eligible patients, final search resulted in 18 publications involving 9 different randomized clinical trials, enrolling 4,432 patients and comparing 10 different treatment regimens that were evaluated regarding survival, response and safety outcomes. Similarity among study designs, methodology and population was considered adequate. The available network allowed only for indirect evidence analysis, thus consistency and homogeneity tests were not applicable. Overall survival (OS) analysis showed superiority of PAD (bortezomib, doxorubicin and dexamethasone) over other regimens, while for progression-free survival (PFS) outcome, VTD (bortezomib, thalidomide and dexamethasone) was considered the best treatment option. Also, for complete response and overall response, once more VTD showed clear superiority 17 among analyzed protocols. Safety profile evaluated infectious, cardiac, gastrointestinal, neurological, thrombotic and hematological grade 3-4 adverse events. Risk of thrombotic events was higher with TAD (thalidomide, doxorubicin, dexamethasone), neurological with PAD, infectious with high dose dexamethasone (Dex), hematological with Z-Dex (Idarubicin and dexamethasone), gastrointestinal with VTD and cardiac with PAD. A compiled outcome considering best ranked treatments (in regard to being the best choice among all) concerning survival, response and toxicity (using SUCRA value) indicated that VTD, followed by PAD and TAD were superior treatments overall. The transplant-ineligible patients study comprised 27 randomized clinical trials, enrolling 11.967 patients and comparing 23 different treatment regimens regarding survival, response and safety outcomes. Similarity among study designs, methodology and population was considered adequate. Heterogeneity was found for identical pairwise comparison studies concerning survival outcomes and 3 adverse event outcomes (hematological, gastrointestinal and cardiac). No significant inconsistency was found for all endpoints. OS analysis showed superiority of VRd (bortezomib, lenalidomide and dexamethasone), VMPT-VT (bortezomib, melphalan, prednisone and thalidomide), MPR-R (melphalan, prednisone and lenalidomide), Ldc (lenalidomide and dexamethasone) and CPR (cyclophosphamide, prednisone and lenalidome). PFS was longer with MPR-R, followed by MPT-T (melphalan, prednisone and thalidomide), VMPT-VT, Ldc and VRd. Complete remission was more common with bortezomib-containing regimens (VMPT-VT, VTP – bortezomib, thalidomide and prednisone, VMP – bortezomib, melphalan and prednisone, Vd – bortezomib and dexamethasone, and VRd), while overall response rate was also leaded by VMPT-VT, followed by Vd, VTd (bortezomib, thalidomide and dexamethasone), LD (lenalidomide and high dose dexamethasone) and VTP. Safety profile evaluated infectious, cardiac, gastrointestinal, neurological, thrombotic and hematological grade 3-4 adverse events. A compound toxicity analysis presented high dose dexamethasone (Dex) and MP (melphalan and prednisone) as regimens with the lowest incidence of adverse events, although with also the lowest survival and/or response rates. A compiled outcome considering best ranked treatments regarding survival, response and toxicity indicated that VMPT-VT, followed by VRd, MPR-R, VMP and Ldc. On the other hand, last ranked treatments overall were Dex, TD (thalidomide and dexamethasone), VMPC (vincristine, melphalan, prednisone and cyclophosphamide) with and without continuous prednisone, MP and MD (melphalan and dexamethasone) Conclusion: our results favor the use of triplets and triplets or quadruplets (containing IMiDs an PIs) for transplant eligible and ineligible patients, respectively. Moreover, for transplant-ineligible patients, regimens comprising long term use of lenalidomide, should be preferred.