Ácido rosmarínico : complexação com ciclodextrinas, avaliação do potencial antioxidante in vitro e estudo de compatibilidade com excipientes com vistas ao desenvolvimento de formulação sólida oral

Abstract

Introdução: O ácido rosmarínico (AR) é um composto fenólico que apresenta inúmeras atividades biológicas, dentre estas, destaca-se a atividade antioxidante. Entretanto, a biodisponibilidade do AR por via oral é de apenas 0,91 a 5,0%, fator que pode estar relacionado à sua solubilidade, estabilidade em meio gastrointestinal e mecanismo de absorção. Ciclodextrinas (CDs) são excipientes farmacêuticos utilizados com o objetivo de promover a absorção oral de fármacos por propiciarem aumento de solubilidade, estabilidade química e permeação pela membrana intestinal a partir da complexação com o fármaco. Tendo em vista o desenvolvimento de uma formulação farmacêutica, estudos de compatibilidade entre a substância e excipientes se fazem necessários. Objetivo: Obter complexo do AR com CDs derivadas, avaliar a atividade antioxidante dos complexos e compatibilidade entre excipientes. Materiais e métodos: Estudo de solubilidade de fase foi realizado para se determinar estequiometria e constante de estabilidade entre o AR e duas CDs: HPβCD e MβCD. Os complexos foram obtidos por liofilização e caracterizados por métodos espectroscópicos, calorimétrico e microscópico. A atividade antioxidante foi determinada pelo método DPPH e estudo de compatibilidade entre excipientes foi realizado por método espectroscópico, calorimétrico e cromatográfico. Resultados: O AR apresentou proporção estequiométrica 2:1 AR:CD e alta constante de estabilidade. Os métodos de caracterização permitiram inferir a presença de formação de complexo de inclusão e complexo de não-inclusão, nos quais uma molécula do AR estaria interagindo com prótons internos e outra estaria interagindo com prótons externos da CD. A atividade antioxidante dos complexos foi superior à apresentada pelo AR não complexado, demonstrando a ação das CDs sobre a doação de prótons do AR e o estudo de compatibilidade de excipientes não demonstrou incompatibilidades viabilizando a obtenção de formas farmacêuticas. Conclusão: Considerando todos os resultados, pode-se inferir que complexos AR:CD podem ser uma alternativa tecnológica para superar a baixa absorção pela via oral, sem ocasionar perda na atividade antioxidante, propiciando também o desenvolvimento de formulações sólidas orais.

Introduction: Rosmarinic acid (RA) is phenolic compound which present several biological activities, among these, antioxidant is remarkable. However, oral bioavailability of RA is only 0.91 to 5.0%, a factor that may be related to its solubility, stability in gastrointestinal environment and absorption mechanism. Cyclodextrins (CDs) are pharmaceutical excipients used in oral drug absorption by promoting increased solubility, chemical stability and permeation by the intestinal membrane through complexation with the drug. In view of the development of a pharmaceutical formulation, excipients compatibility studies are also expected. Objective: To obtain RA complex with derivative CDs (HPβCD and MβCD), to evaluate the antioxidant activity of complexes and compatibility between excipients. Materials and methods: Phase-solubility study was performed to determine stoichiometry and constant between RA and CD. The complexes were obtained by lyophilization and characterized by spectroscopic, calorimetric and microscopic techniques. The antioxidant activity was determined by the DPPH method and compatibility study among excipients was performed by spectroscopic, calorimetric and chromatographic methods. Results: RA has presented a stoichiometric ratio 2:1 RA:CD and high stability constant. The characterization methods allowed to infer the presence of inclusion and non-inclusion complex in which one molecule of RA would be interacting with internal CD protons and another would be interacting with external CD protons. The antioxidant activity of the complexes was superior to that presented by non-complexed RA, demonstrating the action of the CD on the proton donation of the RA and the compatibility study of excipients demonstrated the feasibility development of pharmaceutical forms. Conclusion: Considering all the results, it can be inferred that RA:CD complexes can be a technological alternative to overcome the low absorption by the oral route, causing no loss in the antioxidant activity, and also favoring the development of oral solid formulations.