Inibição da aromatase por ácido valpróico no autismo

Abstract

O autismo pertence ao Transtorno do Espectro do Autismo (TEA), e é caracterizado pelo comprometimento da comunicação, interação social, comportamento estereotipado e restritos interesses do indivíduo. A etiologia do autismo ainda é desconhecida, mas diversos estudos apontam para uma origem multifatorial. No autismo, alguns componentes endógenos encontram-se alterados. Dentre esses, a testosterona destaca-se por apresentar níveis séricos elevados. Diversas isoenzimas do citocromo P450 apresentam atividade de detoxificação de fármacos. A aromatase (CYP19A1) é uma isoenzima do citocromo P450, responsável pela biossíntese de estrogênios a partir de precursores androgênicos. A reação catalítica ocorre em um processo de três etapas que resultam na aromatização de um dos anéis que formam o esqueleto da estrutura básica dos esteroides. A aromatase encontra-se principalmente na placenta e nos folículos dos ovários e em menores concentrações no fígado, músculo e cérebro. O ácido valpróico (VPA) é um fármaco da classe de anticonvulsivantes e é também utilizado como estabilizador de humor. Entretanto, essa classe apresenta-se como um grupo de substâncias com potencial teratogênico quando utilizados por gestantes está relacionado ao aumento dos riscos de surgimento de autismo. O VPA é um dos principais fármacos dessa classe atuando como inibidor de aromatase. O uso do VPA em mulheres está associado a efeitos adversos como ovários policísticos, anovulação e hiperandrogenismo. O objetivo deste trabalho foi avaliar o mecanismo de inibição da aromatase pelo VPA, relacionado ao Autismo. Para isso, aplicação de ferramentas de Bioinformática para a modelagem da estrutura molecular do VPA, otimização da estrutura, docking no sítio ativo da aromatase e análise dos principais resíduos envolvidos na inibição da enzima foram utilizados. Como resultado, a análise sobre os principais resíduos envolvidos na inibição da enzima pelo VPA, sugere que a Arg115 é o resíduo fundamental para que ocorra a inibição enzimática. A energia de interação com o VPA é significativa frente a interação que ocorre com precursores androgênicos. O impedimento estérico gerado pelo ancoramento do VPA a um resíduo não envolvido na aromatização do precursor androgênico, revela o mecanismo de inibição da enzima pelo VPA. Os resultados apresentados nesse estudo sugerem que os níveis séricos elevados de testosterona podem ter como fundamento a inibição da CYP19A1 através do uso do VPA. Além disso, os resultados obtidos auxiliam na elucidação estrutural dos fatores principais no desenvolvimento de novos e promissores inibidores seletivos desta enzima. O mecanismo de ação explicado através de metodologia de bioinformática contribui de maneira significativa nos avanços dos estudos sobre a eitologia do autismo.