Mecanismos fisiopatológicos do transtorno do humor bipolar : enfoque na substância branca cerebral

Abstract

O transtorno bipolar (TB) é uma das doenças psiquiátricas mais comuns e com altas taxas de morbimortalidade. Existe uma busca de um modelo neurofisiológico que poderia fornecer medidas objetivas para o diagnóstico desta doença, bem como fornecer parâmetros fisiológicos para monitorar a progressão, quantificar o dano causado pela mesma e prever a resposta ao tratamento na tentativa de direcionar a terapêutica adequada a cada estágio e evitar sua progressão. Kapczinski et al (2014) propôs um modelo de estadiamento do TB baseado em sintomas interepisódio, biomarcadores (inflamatórios e neuroplásticos) e dano cognitivo. Na última década, técnicas de neuroimagem e de genética proliferaram e vem se tornando promissoras ferramentas para se estabelecer a base de modelos neurofisiológicos do TB. Embora o prejuízo cognitivo já esteja bem descrito na literatura, o conhecimento sobre as alterações de conectividade em estudos de neuroimagem associadas a esta condição ainda é escasso. A atual pesquisa se propos a investigar os mecanismos fisiopatológicos do transtorno do humor bipolar com enfoque na substância branca (SB) cerebral. Primeiramente foi feita uma revisão sistemática da literatura internacional de estudos que correlacionaram o TB e estudo de tensor de difusão (DTI) por ressonância magnética (RM). Foram incluidos 18 trabalhos que fechavam com os critérios da pesquisa. Os trabalhos mostraram nas análises de DTI alterações na integridade da SB entre o os pacientes com TB em comparação com os controles normais. Essas alterações foram encontradas especialmente nos tratos de SB implicados em conectar uma ampla gama de redes neurais, incluindo as regiões estriatais ventrais e fronto-temporais. A maioria dos estudos mostrou valores de anisotropia fracionada (FA) reduzidos em tratos comissurais inter-hemisféricos e de associação frontolímbicos, com destaque para o corpo caloso que foi a estrutura mais acometida nos diferentes estudos. Estes achados são concordantes com a "síndrome de desconexão" que é encontrada em pacientes com TB. O segundo propósito desta tese foi fazer uma comparação dos volumes de substância branca total, do volume do corpo caloso e do volume total de substância cinzenta entre pacientes com TB em estagio inicial e avançado em relação aos seus respectivos controles normais pareados para sexo, idade, hemisfério dominante e nível de escolaridade. A análise de volumetria das estruturas corticais e subcorticais foi feita por meio de método de segmentação automatizada pelo software Freesurfer. Foram avaliados 55 sujeitos, sendo 29 pacientes com TB e 26 controles normais. A análise volumétrica encontrou redução da SB total e do volume do corpo caloso tanto em pacientes com TB no estagio inicial quanto tardio da doença. O volume de susbtância cinzenta (SC) total estava reduzido somente nos pacientes com TB em estágio tardio. Estes achados são inéditos na literatura e podem explicar a síndrome desconectiva dos pacientes com TB desde os estágios iniciais e o declínio cognitivo acentuado dos pacientes em estágios mais avançados da doença. Podem propor uma pista para achados de biomarcadores em populações em risco para desenvolver TB.

Bipolar disorder (BD) is one of the most common psychiatric disorders and with high morbidity and mortality rates. There is a search for a neurophysiological model that could provide objective measurements for diagnosis of this disease, as well as providing physiological parameters to monitor the progression, quantify the damage caused by it and predict response to treatment in an attempt to direct the appropriate therapy for each stage and prevent its progression. Kapczinski et al. (2014) proposed a staging BD model based on interepisode symptoms, biomarkers (inflammatory and neuroplastic) and cognitive impairment. In the last decade, techniques of neuroimaging and genetic proliferated and are becoming promising tools to settle the basis of neurophysiological models of BD. Although cognitive impairment is already well described in the literature, knowledge of the connectivity changes in neuroimaging studies associated with this condition is still scarce. Current research is proposed to investigate the pathophysiological mechanisms of bipolar disorder focusing on white matter (WM) brain. It was first made a systematic review of the literature studies that correlated the BD and diffusion tensor imaging (DTI). We found 18 published DTI studies that identified WM changes in subjects with bipolar disorder. The studies showed changes in the integrity of DTI WM between BD patients compared with normal controls. These changes were found especially in the treatment of WM connecting implicated in a wide range of neural networks, including ventral striatal regions and frontotemporal. Most studies showed reduced FA values in commissural inter-hemispheric and fronto-limbic association tracts, especially the corpus callosum which was the most affected structure in different studies. These findings are consistent with the "disconnection syndrome" which is found in patients with TB. The second purpose of this thesis was to compare the total white matter volume, the corpus callosum volume and total volume of gray matter in patients with BD in early and advanced stage in relation to their normal controls matched for sex, age, dominant hemisphere and education level. The volumetric analysis of cortical and subcortical structures was performed by automated segmentation method by FreeSurfer software. We evaluated 55 subjects, 29 BD patients and 26 normal controls. Volumetric analysis found reduced total WM and the corpus callosum volume both in BD patients at the early stage and late disease. The volume of total gray matter (GM) was reduced only in patients with late-stage BD. These findings are unprecedented in the literature and may explain the disconnection syndrome that is present in patients from the early stages and the marked cognitive decline of patients in more advanced stages of the disease. These findings may offer a clue to biomarker findings in populations at risk to develop BD.