Efeitos da interrupção da terapia de reposição enzimática (TRE) em modelo murino de mucopolissacaridose tipo 1

Abstract

A terapia de reposição enzimática para MPS I (Mucopolissacaridose tipo I) foi aprovada a mais de uma década, e vem sendo amplamente aplicada. Embora seja eficiente em corrigir alguns aspectos da doença, os pacientes precisam obter a enzima pelo Sistema Público de Saúde, um processo que envolve demandas judiciais, e eventualmente acarreta na interrupção do tratamento. Portanto, nesse trabalho buscamos avaliar os efeitos da interrupção do tratamento de TRE (Terapia de Reposição Enzimática) e sua posterior reintrodução em camundongos com MPS I. Para isso, analisamos quatro grupos de animais. No primeiro grupo, os camundongos MPS I foram tratados com TRE (Laronidase®, 1,2 mg / kg a cada 2 semanas) desde o nascimento, sem interrupção. Um segundo grupo de camundongos teve o mesmo tratamento, porém com interrupção dos 2 aos 4 meses. Estes camundongos foram comparados a camundongos normais e MPS I não tratados. Analisamos os níveis de GAGs (glicosaminoglicanos) urinários e teciduais, a função cardíaca, o comportamento, a distensão da parede da aorta, a presença de neuroinflamação e a formação de anticorpos. Todos os animais foram eutanasiados aos 6 meses. Nossos resultados mostraram que os níveis de GAGs apresentaram redução considerável em todos os órgãos com o tratamento iniciado logo após o nascimento. Porém, também vimos que em certos órgãos como o coração, o córtex cerebral e a aorta, a interrupção do tratamento levou à perda parcial dos efeitos benéficos do mesmo. Aos 6 meses, os animais com o tratamento interrompido e reintroduzido apresentaram testes comportamentais, parâmetros de funções cardíacas e espessura da parede da aorta piores, quando comparados aos animais sem interrupção. A interrupção do tratamento não conduziu à formação de anticorpos após a sua reintrodução, sugerindo que a TRE neonatal induz uma tolerância imunológica que foi mantida. Esses dados sugerem que a interrupção do tratamento pode ter efeitos deletérios sobre os órgãos que, durante o curso da doença, sofrem mudanças estruturais, tais como as aortas. Além disso, os níveis de GAGs urinários podem não refletir com precisão o estado da doença, uma vez que não se apresentaram alterados mesmo depois de algumas semanas de interrupção, independentemente da existência de efeitos deletérios nos outros órgãos.