Fatores angiogênicos e antiangiogênicos em pré-termos filhos de mães com e sem pré-eclâmpsia

Abstract

Introdução: Sabe-se que os fatores angiogênicos e antiangiogênicos encontram-se alterados nas gestações com pré-eclâmpsia (PE), mas se desconhece seu comportamento nestes recém-nascidos (RNs). Objetivo: Dosagem do vascular endothelial growth factor (VEGF), soluble fms-like tyrosine kinase-1 (sFtl-1) e heterodímero vascular endothelial growth factor/placental growth factor (VEGF/PlGF) em pré-termos filhos de mães com PE. Métodos: Incluídos: RNs com peso de nascimento < 2.000 g e idade gestacional (IG) ≤ 34 semanas, divididos em dois grupos: filhos de mães com e sem PE. Excluídos: RNs transferidos de outra instituição com mais de 72 horas de vida, óbito antes da coleta dos exames, malformação congênita maior, erros inatos de metabolismo, gestações múltiplas, mães com infecção do grupo sífilis, toxoplasmose, rubéola, citomegalovírus, herpes (STORCH) ou vírus da imunodeficiência humana (HIV) e doença autoimune. Coletado sangue nas primeiras 72 horas de vida, e nos RNs que permaneceram internados, foi realizada uma segunda coleta com 28 dias. Foi utilizado método ELISA para a dosagem do VEGF, sFlt-1 e VEGF/PlGF. Resultados: Incluídos: 88 pacientes (37 filhos de mães com PE, 51 sem PE) com IG de 29,12 ± 2,96 semanas e peso de nascimento de 1223,80 ± 417,48 g. O VEGF foi menor no grupo com PE [32,45 (6,36-85,75) x 82,38 (35-130,03) pg/mL], p = 0,001 e o sFlt-1 foi maior no grupo com PE [1338,57 (418,8-3472,24) x 318,13 (182,03-453,66) pg/mL], p < 0,001. Na análise multivariada, o VEGF foi 80% menor e sFlt-1 13,48 vezes maior no grupo com PE. O sFlt-1 foi maior nos RNs pequenos para idade gestacional (PIG) do que nos adequados para idade gestacional (AIG) [1044,94 (290,64-3472,24) x 372,67 (236,75-860,14) pg/mL], p = 0,013. No grupo com PE, houve um aumento [≠ 151,71 (76,55-226,86); p < 0,001] entre as dosagens do VEGF entre a primeira e a segunda coleta com 28 dias, já o sFlt-1 diminuiu [≠ 1941,44 (2757,01-1125,87); p < 0,001] entre as duas dosagens. O VEGF/PlGF foi maior nos filhos de mães com PE [20,69 pg/mL (12,79-52,86) x 12,19 pg/mL (0,03 -21,58)], p = 0,003. Esses achados mantiveram-se na análise multivariada, com o VEGF/PlGF 1,05 vezes maior nos filhos de mães com PE. Os níveis de VEGF/PlGF foram inversamente proporcionais ao peso de nascimento, com p < 0,001 e r = - 0,418. Na segunda coleta com 28 dias de vida não houve diferença entre os dois grupos. Conclusão: Os maiores níveis de sFlt-1 e VEGF/PlGF e menores níveis de VEGF no grupo com PE, assim como maiores concentrações de sFlt-1 nos PIG refletem uma predominância dos mecanismos antiangiogênicos na PE e na restrição de crescimento. Os níveis de VEGF/PlGF também foram relacionados ao peso de nascimento, sendo inversamente proporcionais. O estado antiangiogênico da PE tende à normalização com 28 dias de vida.

Background: It is known that angiogenic and antiangiogenic factors are altered in pregnant women with preeclampsia (PE), but the pattern of expression of these factors in their newborn infants remains unknown. Objective: To measure vascular endothelial growth factor (VEGF), soluble fms-like tyrosine kinase-1 (sFlt-1) and vascular endothelial growth factor/placental growth factor (VEGF/PlGF) heterodimer levels in preterm neonates born to mothers with PE. Methods: Neonates with birth weight < 2,000 g and gestational age ≤ 34 weeks were included and divided into two groups: born to mothers with and without PE. Exclusion criteria were as follows: the neonate was transferred from another institution after 72 hours of life; the neonate died before blood collection; major congenital anomalies; inborn errors of metabolism; congenital infections (STORCH screen); HIV-positive mothers; multiple pregnancies; and mothers with autoimmune disease. Blood was collected from neonates within the first 72 hours of life, and a second sample was collected at 28 days of life from those who remained hospitalized. VEGF, sFlt-1 and VEGF/PlGF levels were measured using the ELISA method. Results: A total of 88 neonates were included (37 born to mothers with and 51 without PE), with mean gestational age of 29.12 ± 2.96 weeks and birth weight of 1223.80 ± 417.48 g. VEGF was lower in the group with PE [32.45 (6.36-85.75) vs. 82.38 (35-130.03) pg/mL] (p = 0.001), and sFlt-1 was higher in the group with PE [1338.57 (418.8-3472.24) vs. 318.13 (182.03-453.66) pg/mL] (p < 0.001). In the multivariate analysis, VEGF was 80% lower and sFlt-1 was 13.48 times higher in the group with PE. sFlt-1 concentration was higher in neonates small for gestational age (SGA) than in those appropriate for gestational age (AGA) [1044.94 (290.64-3472.24) vs. 372.67 (236.75-860.14) pg/mL] (p = 0.013). In the group with PE, VEGF levels increased [≠151.71 (76.55-226.86); p < 0.001) between the first and second collection (at 28 days), while sFlt-1 levels decreased [≠1941.44 (2757.01-1125.87); p < 0.001] between the two measurements. Median VEGF/PlGF levels were significantly higher among infants born to mothers with PE (20.69 pg/mL [12.79-52.86] vs. 12.19 pg/mL [0.03-21.58], p = 0.003). These findings held on multivariate analysis, with VEGF/PlGF levels 1.05-fold higher in the PE group. VEGF/PlGF levels were inversely proportional to birth weight (p < 0.001, r = - 0.418). There were no between-group differences in blood samples collected at age 28 days. Conclusion: Higher sFlt-1 and VEGF/PlGF and lower VEGF levels in the group with PE, as well as higher sFlt-1 levels in SGA neonates, reflect a predominance of antiangiogenic mechanisms in PE and growth restriction. The VEGF/PlGF levels also affected the weight at birth, with VEGF/PlGF levels inversely proportional to birth weight. This antiangiogenic state of PE shows a trend toward normalization within 28 days of life.