Variantes em genes relacionados ao fenótipo secretor associado a senescência e sua potencial relação com perdas gestacionais recorrentes

Abstract

Perda gestacional recorrente (PGR) é definida como duas ou mais perdas gestacionais espontâneas. Muitos fatores estão associados a um maior risco de PGR, no entanto, em cerca de metade dos casos a etiologia permanece desconhecida. A senescência celular é um estado de parada do ciclo celular, onde a célula mantém sua viabilidade e expressa um fenótipo característico conhecido como Fenótipo Secretor Associado a Senescência (SASP). Os fatores SASP são compostos por diversas moléculas relacionadas com processos fisiológicos e patológicos do organismo. As citocinas TNF-α e IFN-γ fazem parte do fenótipo SASP. Essas moléculas estão relacionadas a muitas funções gestacionais, como o desenvolvimento embrionário e o trabalho de parto a termo. No entanto, desequilíbrio na produção de TNF-α e IFN-γ está associado a resultados reprodutivos adversos. Conhecendo o papel dessas moléculas durante a gravidez, neste estudo avaliamos a relação entre PGR e SASP, com foco em TNF-α e IFN-γ, por meio de abordagens de bioinformática e análises genéticas. Utilizando os bancos de dados Human Phenotype Ontology (HPO), Online Mendelian Inheritance in Man (OMiM), Comparative Toxicogenomics Database (CTD), Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (KEGG) e revisão da literatura, elencamos genes e proteínas envolvidos com PGR e SASP. As listas geradas foram comparadas e analisadas através de um diagrama de Venn e pelos softwares STRING, Cytoscape e RStudio, a fim de visualizar a interação entre as proteínas. Em seguida, foi realizada análise genética do polimorfismo rs361525 do TNF e rs2430561 do IFNG em uma amostra de 116 mulheres com PGR e 120 controles para avaliar o potencial dessas variantes como fatores de risco para PGR. Nossos resultados evidenciaram 429 genes relacionados as PGR e 99 associados ao SASP, sendo 27 em comum entre os dois processos. Entre eles estão inclusos TNF e IFNG. A análise da rede mostrou que ambos os processos compartilham marcadores comuns e suas redes interagem através de vários nós. No entanto, a análise genética não encontrou diferença na distribuição das variantes entre os dois grupos. Nosso estudo evidenciou a interação entre PGR e SASP, e funções de TNF-α e IFN-γ dentro dos processos. Mais estudos precisam ser realizados de maneira a aprofundar o conhecimento dos genes no SASP como possíveis fatores de risco para as PGR.

Recurrent pregnancy loss (RPL) is defined as two or more spontaneous pregnancy losses. Many factors are associated with higher risk of RPL, however, in about half of the cases the etiology remains unknown. Cellular senescence is a state of cell cycle arrest in which the cell maintains its viability and expresses a characteristic phenotype known as Senescence-associated Secretory Phenotype (SASP). SASP factors are composed of diverse molecules related with physiological and pathological processes in the organism. The cytokines TNF-α and IFN-γ are part of the SASP phenotype. These molecules are related to many gestational roles, such as embryonic development and term labor. However, imbalance in TNF-α and IFN-γ production is associated with adverse reproductive outcomes. Knowing the roles of these molecules during pregnancy, we aim to evaluate the relationship between RPL and SASP, focusing on TNF-α and IFN-γ, through bioinformatics approaches, and genetic analyses. Using the databases Human Phenotype Ontology (HPO), Online Mendelian Inheritance in Man (OMiM), Comparative Toxicogenomics Database (CTD), Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (KEGG) and literature review to list genes and proteins involved with RPL and SASP. The list was compared and analyzed through Venn diagram and STRING, Cytoscape and RStudio softwares, in order to visualize the interaction between the proteins. Next, a genetic analysis of TNF rs361525 and IFNG rs2430561 polymorphism was performed in a sample of 116 women with RPL and 120 controls to evaluate the potential of these variants as risk factors for RPL. Our results evidenced 429 genes related with RPL and 99 associated with SASP, being 27 in common between both processes. Among these TNF-α and IFN-γ were included. The network analysis showed that both processes share common markers and their networks interact through several nodes. However, the genetic analysis did not find a difference in variant distribution between two groups. Our study evidenced the interaction among RPL and SASP, and TNF-α and IFN-γ functions within the processes. Further studies need to be carried to deepen the knowledge of SASP genes as possible risk factors for RPL.