Relação entre escores poligênicos para fenótipos psiquiátricos e resposta ao tratamento do TDAH

Abstract

O transtorno de déficit de atenção/hiperatividade (TDAH) é um transtorno prevalente e multifatorial do neurodesenvolvimento, caracterizado por desatenção, hiperatividade e impulsividade. Apesar das opções de tratamento como o metilfenidato (MPH), a variabilidade da resposta individual continua a ser um desafio. Fatores genéticos contribuem para a suscetibilidade ao TDAH e à variabilidade da resposta ao tratamento. A aplicação de escores poligênicos (PGS) derivados de estudos de associação genômica ampla oferece uma estratégia promissora para elucidar os fundamentos genéticos dos resultados do tratamento. Foi estudada uma coorte de 263 adultos brasileiros com TDAH tratados com MPH. Os PGS foram calculados usando estatísticas sumárias de varreduras genômicas de TDAH, transtorno depressivo maior, neuroticismo, nível de escolaridade, transtorno do espectro do autista, transtorno bipolar e esquizofrenia. Os participantes foram classificados em grupos de respondedores ou não respondedores para a avaliação da resposta ao tratamento usando a escala Clinical Global Impression - Improvement (CGI-I). As associações de PGS com dados CGI-I foram determinadas usando o software PRSice-2 em análises incluindo todos os participantes e também em subgrupos de ancestralidade europeia e mista. Dentro do subgrupo europeu, um PGS mais elevado de risco para neuroticismo foi significativamente associado a não resposta ao tratamento de MPH (P-threshold 0,05: P=0,0155; PEmp=0,046; Coeficiente de regressão=12.783,8). Foram encontradas associações nominais entre a resposta ao tratamento e o PGS para o nível de escolaridade em europeus (P-threshold 1e-06: P=0,027; PEmp=0,072; Coeficiente de regressão=-4.830,11) e PGS para o TDAH em indivíduos de ascendência mista (P-threshold 1: P=0,040; PEmp=0,119; Coeficiente de regressão=-39.314,5). Estas associações não foram significativas após 10.000 permutações. Nossos achados sugerem que as análises de PGS de características geneticamente correlacionadas com o TDAH representam uma perspectiva promissora para estudos farmacogenômicos. Mais especificamente, os nossos resultados indicam que variáveis relacionadas com a saúde mental, como o baixo neuroticismo e o elevado nível de escolaridade, podem estar especialmente correlacionadas com uma boa resposta ao tratamento. Antes de conclusões definitivas, estes resultados aguardam replicação em amostras independentes.

Attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD) is a prevalent multifactorial neurodevelopmental disorder characterized by inattention, hyperactivity, and impulsivity. Despite treatment options such as methylphenidate (MPH), individual response variability remains a challenge. Genetic factors contribute to ADHD susceptibility and treatment response variability. The application of polygenic scores (PGS) derived from genome-wide association studies offers a promising strategy to elucidate genetic underpinnings of treatment outcomes. A cohort of 263 Brazilian adults with ADHD treated with MPH was studied. PGS were calculated using genome-wide summary statistics of ADHD, major depressive disorder, neuroticism, education attainment, autism spectrum disorder, bipolar disorder and schizophrenia. Participants were classified into groups of responders or non-responders to evaluate the treatment response using the Clinical Global Impression - Improvement (CGI-I) scale. PGS associations with CGI-I data were determined using PRSice-2 software in analyses that included all participants as well as in subgroups of European and mixed ancestries. Within the European subgroup, higher PGS for neuroticism was significantly associated with non-response to MPH treatment (P-threshold 0.05: P=0.0155; PEmp=0.046; Regression coefficient=12,783.8). Nominal associations were found between treatment response and PGS for education attainment in Europeans (P-threshold 1e-06: P=0.027; PEmp=0.072; Regression coefficient=-4,830.11) and PGS for ADHD in admixed individuals (P-threshold 1: P=0.040; PEmp=0.119; Regression coefficient=-39,314.5). These associations were non-significant after 10,000 permutations. Our findings suggest that the analyses of PGSs of traits genetically correlated with ADHD represent a promising perspective for pharmacogenomic studies. More specifically, our results indicate that variables related to mental health such as low neuroticism and high educational attainment may be especially correlated with good treatment response. Before definitive conclusions, these findings await replication in independente samples.