Estimação da probabilidade de mutação através da história familiar

Abstract

As mutações em genes são necessárias para gerar diversidade, porém muitas estão associadas a doenças genéticas herdadas, e as que ocorrem em células somáticas são fontes de muitos cânceres humanos (Griffiths, 2008). Em 2007 foram listadas um pouco mais de 3.900 doenças com padrões mendelianos de herança, sendo que 85% delas são conhecidas por serem causadas por mutações em mais de 1.990 genes (Nussbaum, 2008). A presença de mutações nesses genes proporciona um aumento do número de casos da doença em síndromes específicas e em grupos de fenótipos (Chen, 2004), e, sabe-se que a característica singular da doença genética é sua tendência a recorrer dentro das famílias (Griffiths, 2008). Portanto, diante do que foi exposto, somado ao custo elevado do teste genético para as mutações germinativas (por exemplo, para o gene BRCA1 é de R$ 7.600, Fleury Medicina e Saúde, 2010), existe a necessidade de se obter a probabilidade de mutação através da história familiar do probando (Parmigiani, 1998). A probabilidade inicial de um indivíduo ser portador da mutação no gene em estudo é a estimativa da frequência populacional da mutação no gene. Aplicando-se a fórmula de Bayes e o teorema da probabilidade total à história familiar do indivíduo, a probabilidade dele possuir mutação dado a sua história familiar pode ser obtida. Foram criadas funções em linguagem de programação R para que essa probabilidade pudesse ser calculada. A motivação deste trabalho foi poder calcular a probabilidade de mutação dos genes que estão mais associados ao Câncer de Mama (CM), BRCA1 e BRCA2, cujos valores estão em um exemplo apresentado. Os cálculos foram feitos para incorporar a informação de dois genes, mas as fórmulas podem ser estendidas para mais genes ou para apenas um.

Mutations in genes are required to generate diversity, but many are associated with inherited genetic diseases, and those that occur in somatic cells are sources of many human cancers (Griffiths, 2008). In 2007 more than 3900 diseases with Mendelian patterns of inheritance were listed, and 85% of them are known to be caused by mutations in more than 1990 genes (Nussbaum, 2008). The presence of mutations in these genes provides an increased number of cases of disease in syndromes specifics and in phenotypes groups (Chen, 2004), and it is known that the peculiar characteristic of the genetic disease is its tendency to recur in families (Griffiths, 2008). Therefore, considering the high cost of genetic testing for germline mutations (eg, for the BRCA1 gene is R$ 7600, Fleury Medicina e Saúde, 2010), it is clear that is necessary to obtain the probability of mutation through a family history of the proband (Parmigiani, 1998). The initial probability of an individual to carry the mutation in the gene of the study is the estimated population frequency of mutation in the gene. Applying the Bayes Rule and the total probability theorem into the informations about his family history, one can obtain the probability of the presence of mutation in proband given his family history. Functions were created in the R programming language to calculate this probability. The motivation of this study was to determine the probability of mutation in genes BRCA1 and BRCA2 that are most associate with Breast Cancer, this is show in a example. The calculations were made to incorporate the information from two genes, but the formulas can be extended to more than two genes or just for one.