Estudo “in sílico” dos componentes do medicamento Paxlovid na ação conjunta como inibidor da proteína humana CYP3A4 e da proteína Mpro do vírus SARS-CoV-2

Abstract

O Paxlovid® é um medicamento desenvolvido por pesquisadores da indústria Pfizer Inc., composto pela administração combinada de um inibidor de protease, denominado nirmatrelvir, e um inativador de enzima CYP3A4, denominado ritonavir. De acordo com o fabricante, o ritonavir é utilizado para aumentar a concentração plasmática do nirmatrelvir, que desempenha o papel de inibidor da protease viral. Este trabalho foi executado utilizando-se as técnicas computacionais de docagem molecular para predição de afinidade dos componentes do medicamento Paxlovid®, os fármacos ritonavir e nirmatrelvir, com o objetivo de identificar as energias de ligação e as interações com a proteína Mpro , do vírus SARS-CoV-2. A docagem foi empregada também nas simulações entre o componente ritonavir e a enzima CYP3A4, citocromo responsável pelo metabolismo primário da maioria dos agentes xenobióticos. Para essa finalidade foram utilizados os programas AutoDock 4.2 e AutoDock Vina, sendo as análises executadas com os softwares AutoDock Tools (ADT), PyMol e Discovery Studio. Complementando os objetivos deste trabalho, foi realizada ainda a simulação de dinâmica molecular clássica em duplicata para as análises do comportamento dinâmico entre o inibidor nirmatrelvir e o receptor viral Mpro. Os resultados indicaram que, no período de 200 ns, o ligante permaneceu ancorado ao sítio ativo da protease Mpro , corroborando com o que já havia sido publicado na literatura recente.

Paxlovid® is a drug developed by the pharmaceutical company Pfizer Inc., and is composed of the combined administration of a protease inhibitor, called nirmatrelvir, and an inactivator of the CYP3A4 enzyme, called ritonavir. According to the manufacturer, ritonavir is used to increase the plasma concentration of nirmatrelvir, which plays the role of viral protease inhibitor. This work was carried out using the computational techniques of molecular docking to predict the affinity of the components of the drug Paxlovid®, the drugs ritonavir and nirmatrelvir, with the aim of identifying the binding energies and interactions with the Mpro protein of the SARS-CoV-2 virus. The docking technique was also used in simulations between the ritonavir component and the CYP3A4 enzyme, the cytochrome responsible for the primary metabolism of most xenobiotic agents. For this purpose, the AutoDock 4.2 and AutoDock Vina softwares were used, and the analyzes were performed with the AutoDock Tools (ADT), PyMol and Discovery Studio softwares. Complementing the objectives of this work, the simulation of classic molecular dynamics was also carried out in duplicate for the analysis of the dynamic behavior between the inhibitor nirmatrelvir and the viral receptor Mpro. The results indicated that, in the period of 200 ns, the ligand remained anchored to the active site of the protease Mpro, corroborating what had already been published in the recent literature.