Análise de SNPS de componentes do sistema CRFérgico em transtornos psiquiátricos relacionados ao estresse : uma revisão dos últimos cinco anos

Abstract

A manifestação de transtornos mentais associados ao estresse (e.g. transtorno por uso de substâncias, depressão maior, transtorno bipolar, transtornos de ansiedade e transtorno de estresse pós-traumático) estão relacionados à atividade neuronal do sistema de sinalização do corticotropin-releasing hormone (CRH, ou corticotropin-releasing factor (CRF)) inapropriada. Este sistema de sinalização é composto pelo hormônio/peptídeo CRH, proteínas de estrutura assemelhada ao CRH (urocortinas), seus receptores (CRHR1 e CRHR2), e a proteína de ligação ao CRH - CRHBP (CRH binding protein). A função do CRH é amplamente conhecida por modular a resposta ao estresse, tendo função exercida majoritariamente no eixo hipotálamo-pituitária-adrenal (HPA) e, por este motivo, seus genes são investigados com o objetivo de responder se a variabilidade genética é capaz de conferir vulnerabilidade a psicopatologias. A presente revisão sistemática buscou nos estudos epidemiológicos observacionais publicados nos últimos cinco anos quais os principais polimorfismos dos genes do sistema CRH que se associam a fatores ambientais estressores e ao risco para o desenvolvimento de transtornos relacionados ao estresse. A qualidade dos estudos incluídos nesta revisão e quais as principais variáveis de confusão presentes na condução das pesquisas foram avaliadas. Os resultados mostraram que o gene CRHR1 é o maior alvo de investigações devido ao SNP rs110402 ter sido associado a diversos transtornos clínicos em estudos anteriores. A avaliação de qualidades dessas evidências detectou que a ausência de verificação de etnia, sexo e do uso de substância foram os fatores de confusão presentes com maior frequência, e que a delimitação excessiva da região genética de análise contribui para a geração de associações ao acaso. Tais fatores aumentam as chances de resultados falsos e inconsistentes dentro da genética psiquiátrica.

The manifestation of mental disorders associated with stress (eg substance use disorder, major depression, bipolar disorder, anxiety disorders and post-traumatic stress disorder) are related to the inappropriate neuronal activity of the corticotropin-releasing hormone (CRH) or corticotropin-releasing factor (CRF). This signaling system is composed of the hormone / peptide CRH, proteins structurally related to CRH (urocortins), its receptors (CRHR1 and CRHR2), and the CRH binding protein (CRHBP) . The function of CRH is widely known for modulating the stress response, having a role exerted mainly on the hypothalamus-pituitary-adrenal axis (HPA) and, for this reason, its genes are investigated with the objective of answering whether genetic variability is capable of confer vulnerability to psychopathologies. This systematic review sought in the observational epidemiological studies published in the last five years which are the main polymorphisms of the CRH system genes that are associated with environmental stressors and the risk for the development of stress-related disorders. The quality of the studies included in this review and which were the main confounding variables present in conducting the research were assessed. The results showed that the CRHR1 gene is the main target of investigation due to the SNP rs110402 being associated with several clinical disorders in previous studies. The evaluation of the qualities of this evidence found that the absence of verification of ethnicity, sex and substance use were the most frequent confounding factors, and that the excessive delimitation of the genetic region of analysis contributes to the generation of random associations. Such factors increase the chances of false and inconsistent results within psychiatric genetics.