Perfil de expressão gênica associado ao prognóstico em Sarcoma de Ewing

Abstract

O sarcoma de Ewing (SE) acomete ossos e tecidos moles e é o segundo tumor ósseo mais frequente em crianças e adolescentes. No tumor de Ewing localizado a taxa de sobrevida é de 70%, entretanto o tumor metastático a taxa de sobrevida é de 30%. Pacientes com recidiva normalmente não respondem ao tratamento. Assim a detecção de genes prognósticos de desfecho do SE no momento do diagnóstico poderia orientar para um protocolo de tratamento mais eficaz e individualizado de acordo com o perfil de agressividade do tumor. Para o presente estudo, foram selecionados dados de expressão gênica de pacientes com SE de três coortes (COG, EuroEwing e Finlandeses) no Gene Expression Omnibus (GEO), com o intuito de selecionar vias e/ou genes marcadores de prognóstico em SE. Para cada uma das coortes, os pacientes foram divididos em dois grupos: sobreviventes, com sobrevida maior do que cinco anos (SOB) e não sobreviventes, com sobrevida menor do que cinco anos (NSOB). As análises da expressão diferencial entre os grupos foram feitas através do software Transcriptogramer. O conjunto de dados da coorte do COG foi utilizada como referência, onde foram selecionados grupos de genes diferencialmente expressos (GGDE). O GGDE foi utilizado para realizar o enriquecimento funcional. As vias foram analisadas através do software Transcriptogramer, sendo que 38 apresentaram diferença de expressão significativa (P <0,05) quando comparado SOB vs NSOB. Dentre estas, destacam-se as vias de sinalização de efrina, ERBB, proliferação celular, PI3K-AKT, MAPK, fagocitose entre outras que estavam superexpressas em NSOB. Além disso, foram selecionados os dez genes mais significativos (p< 0,05) de cada uma das vias que foram utilizados para avaliar a sobrevida global através dos gráficos de Kaplan-Meier. Foram utilizadas duas coortes independentes (EuroEwing e Finlandeses) para validar os resultados. Como resultado principal foram encontrados 23 genes associados com sobrevida global (Kaplan-Meier significativo, p<0,05) validados nas duas coortes independentes. Dos genes cuja expressão foi associada ao bom prognóstico encontram-se o C5 que faz parte da cascata do sistema complemento e já havia sido associado a bom prognóstico em SE em uma das coortes. Outros genes cuja superexpressão foi associada a bom prognóstico são: ULK2 , BECN1 e ATG4 e estão relacionados a autofagia. Dos genes cuja a superexpressão foi associada ao mau prognóstico destaca-se o PLAUR que tem sido associado com invasão migração e metástase em outros tumores. A nossa perspectiva é validar esses resultados em análises de bancada com intuito de contribuir para um tratamento mais personalizado e eficaz do SE.