Efeitos da administração de memantina sobre crises epilépticas induzidas por pentilenotetrazol no modelo de malformação do desenvolvimento cortical

Abstract

Malformações do desenvolvimento cortical são uma das principais causas de epilepsia refratária em crianças em todo o mundo. A busca por novas terapias, além do procedimento cirúrgico, pode ser útil para esses pacientes. Nosso objetivo foi avaliar o reposicionamento controverso da memantina, um antagonista dos receptores NMDA, aprovado pelo FDA para tratar a Doença de Alzheimer moderada a grave (DA), como potencial fármaco antiepiléptico observando seus efeitos sobre crises epilépticas induzidas por pentilenotetrazol (PTZ) em um modelo animal de malformação cortical. Para isso, foi induzido microgiria no córtex somatosensorial primário (bilateral) em filhotes de ratos Wistar (P0) por meio da criolesão (FL: do inglês freeze-lesion). Os animais Sham (controles) foram submetidos ao mesmo procedimento, porém sem a criolesão. Em P30 todos os animais foram anestesiados para a cirurgia de implantação de eletrodos. Sete dias após, registros de vídeo-EEG basal foram realizados em cada animal (FL ou Sham) por 10 min, seguido da administração intraperitoneal de memantina (30mg/kg, i.p) (FL-M ou Sham-M) ou salina 0,9% (FL-S ou Sham-S). Após mais 30 minutos de vídeo-EEG, os animais receberam pentilenotetrazol (PTZ,70mg/kg, i.p) para a indução das crises epilépticas. A latência, duração e o número de crises induzidas por PTZ foram avaliadas por vídeo-EEG durante o período de 1 hora após a injeção. Nossos resultados mostraram que a memantina aumentou o número de crises epilépticas de todos os graus de severidade em ambos os grupos, tanto FL como Sham. Porém, foi incapaz de modificar a latência para a primeira crise e a duração das crises em ambos os grupos. Com base nos nossos achados podemos concluir que a memantina aumentou a frequência de crises epilépticas no modelo animal. Portanto, é necessária uma cuidadosa avaliação antes de considerar o uso da memantina como possível fármaco antiepiléptico.

Developmental cortical malformations (DCM) are one of the main causes of refractory epilepsy in children worldwide. Search for new therapies, besides surgical procedure can be helpful for these patients. Here we aimed to investigate the effects of a non-competitive antagonist of NMDA receptors, memantine, a FDA-approved drug to treat moderate to severe Alzheimer Disease (AD), on epileptic seizures in an animal model of cortical malformation. Experimental microgyria in primary somatosensory cortex (bilateral) were induced in P0 Wistar male rat pups by freeze lesioning (FL). The Sham animals (controls) underwent to the same procedure without the freeze lesion. At P30, all animals were anesthetized for electrodes implantation. Seven days later baseline video-EEG was recorded for 10min from each animal (FL or sham). Afterwards each animal received either memantine (20mg/kg, i.p.) (FL- M or sham-M) or 0.9% saline (i.p.) (FL-S or sham-S) and the video-EEG was recorded for 30min more. The seizure was induced by pentylenetetrazole (PTZ – 70mg/kg, i.p) to evaluate the latency, duration and number of seizures during one additional hour of video-EEG recording. Our data showed that memantine increased the number of seizures of all stages in controls and FL animals and was unable to modify the latency for the first seizure and seizure duration in both groups. Using an experimental rat model of cortical malformation exposed to PTZ to induce seizures, we provide evidences that memantine worsened the seizure frequency of all stages of severity. Therefore, careful evaluation should be considered before suggesting the use of memantine as a potential antiepileptic drug.