Síntese de inibidores de colinesterases derivados do núcleo estrutural imidazol

Abstract

A doença de Alzheimer (DA) é uma desordem neurodegenerativa que causa a perda irreversível das funções cerebrais, sendo a forma mais comum de demência. Ainda não existe uma cura para a DA, mas existem tratamentos paliativos que visam à melhoria da qualidade de vida dos pacientes. Dentre esses tratamentos, está o uso de inibidores de colinesterases (ChEIs), que têm como objetivo restaurar os níveis do neurotransmissor acetilcolina, para a potencialização das sinapses químicas. A tacrina foi o primeiro fármaco aprovado para o tratamento da DA, porém encontra-se em desuso devido à sua hepatotoxicidade. Entretanto, estudos mostraram que a utilização de dois núcleos tacrina separados por uma cadeia metilência espaçadora de sete carbonos levou a uma maior atividade de inibição das enzimas colinesterases. A partir disso, novas moléculas que seguem esse modelo estão sendo sintetizadas e testadas como ChEIs. Neste trabalho foram sintetizados três heterodímeros bis(6)-lofina contendo um anel piridínico, visando à continuidade de estudos realizados previamente por nosso grupo de pesquisa. Para isso, foi realizada a síntese do intermediário N-hexanoaminolofina, estudando-se a influência de quatro ácidos de Lewis como catalisadores da reação de condensação tetracomponente, utilizando o forno de micro-ondas. Ainda, foi realizado um modelo de metilação do nitrogênio piridínico das heterolofinas a partir de uma reação de substituição nucleofílica bimolecular - SN2 dos compostos butil-lofínicos piridínicos com o iodometano. Os compostos obtidos foram purificados e caracterizados por espectroscopia de ressonância magnética nuclear de hidrogênio e de carbono (RMN (1)H e RMN (13)C). Os heterodímeros serão encaminhados para a avaliação da inibição das enzimas acetilcolinesterase (AChE) e butirilcolinesterase (BuChE).

Alzheimer's disease (AD) is a neurodegenerative disorder that causes irreversible loss of brain functions, being the most common form of dementia. There is still no cure for AD, but there are palliative treatments aimed at improving patients' quality of life. On of these treatments is the use of cholinesterase inhibitors, which restores levels of the neurotransmitter acetylcholine potentiating the chemical synapses. Tacrine was the first drug approved for the treatment of AD, but the use was dicontinued due to its hepatotoxicity. However, studies have shown that the use of two Tacrine nuclei separated by a hepthylene linker allowed a greater inhibition activity of the cholinesterase enzymes. In this sense, new molecules that follow this model have been synthesized and tested as cholinesterase inhibitors. In this work, three novel substituted bis(6)-lophine heterodimers were synthesized to evaluate the effect of heterocyclic nitrogen in the phenyl ring of lophine. First, the synthesis of the intermediate N-hexaneaminelophine was performed, studying the influence of four Lewis acids as catalysts of the fourcomponent condensation reaction, using the microwave oven. Also, a methylation model of the pyridine nitrogen of the heterolophines was carried out from a bimolecular nucleophilic substitution reaction - SN2 of the pyridinic butyl-lophine compounds with iodomethane. The obtained compounds were purified and characterized by proton and carbon-13 nuclear magnetic resonance spectroscopy ((1)H and (13)C NMR). The heterodimers will be forwarded for the evaluation of the inhibition of the enzymes acetylcholinesterase (AChE) and butyrylcholinesterase (BuChE).