Avaliação da função mitocondrial em modelo animal de esquizofrenia

Abstract

Esquizofrenia é uma desordem psiquiátrica que afeta cerca de 1% da população. Seus sintomas são divididos em positivos (delírios), negativos (apatia e isolamento) ou cognitivos (problemas de atenção e de memória). O tratamento farmacológico dessa desordem consiste em antipsicóticos de primeira e segunda geração, que atuam nos receptores dopaminérgicos D2. Esses fármacos, além de causarem diversos efeitos colaterais, tem maior eficácia no tratamento de sintomas positivos, evidenciando a importância da busca de novas opções terapêuticas. Atualmente, a esquizofrenia é considerada uma doença do neurodesenvolvimento, onde fatores interferentes (ambientais e genéticos) durante o período de desenvolvimento encefálico desencadeiam alterações que culminarão nos sintomas que surgem no final da adolescência ou no início da vida adulta. Uma das possíveis alterações desencadeadas é a hipofunção de receptores N-metil-d-aspartato (RNMDA). Um processo patofisiológico que parece estar envolvido na esquizofrenia é a disfunção mitocondrial. A mitocôndria possui papel central na produção de energia, no estresse oxidativo, na plasticidade neural e na manutenção da transmissão sináptica, processos que podem estar alterados na esquizofrenia. Utilizando o modelo de antagonismo transitório de RNMDA através da administração de cetamina durante um período crítico do desenvolvimento encefálico (5 à 10 dias de vida) em ratos Wistar fêmeas, fomos capazes de induzir uma disfunção mitocondrial detectável aos 6 meses de idade através de respirometria de alta resolução. Essa disfunção foi caracterizada por uma redução significativa da atividade do complexo I e uma redução de 15,5% na quantidade de O2 utilizada na produção de ATP (não significativo). Não houve alterações relevantes à esquizofrenia nos comportamentos exploratórios, na memória de trabalho espacial e na memória associativa aversiva, avaliados através de campo aberto, esquiva inibitória e alternação espontânea, respectivamente. Nossos resultados sugerem que, apesar de não haver alterações comportamentais, o antagonismo de RNMDA durante o desenvolvimento é capaz de induzir uma disfunção mitocondrial detectada na idade adulta. Essas alterações podem ser utilizadas para melhor compreender a esquizofrenia, além de contribuírem para a busca de novas opções terapêuticas (uma vez que antipsicóticos podem interagir com a mitocôndria).

Schizophrenia is a psychiatric disorder that affects 1% of the population. The symptoms are classified in positives (delusions), negatives (apathy and isolation) or cognitives (attention and memory deficits). The pharmacological treatment of this disorder consists in antipsychotics of first and second generation, which act in dopaminergic receptors D2. These drugs, besides causing several side effects, are more efficient in treatment of positive symptoms, evidencing the importance of the search for novel therapeutic approaches. Currently, schizophrenia is considered a neurodevelopmental disorder, where interfering factors (environmental or genetic) during critic encephalic development periods will culminate in symptoms that emerge in late adolescence or early adulthood. One possible alteration caused by these interfering factors is NMDA receptors (NMDAR) hypofunction. A pathophysiological process that seems to be involved in schizophrenia is mitochondrial dysfunction. Mitochondria have central role in energy production, oxidative stress, neural plasticity and in synaptic transmission maintenance, processes which are altered in schizophrenia. Using a transient NMDAR antagonism in a critic encephalic development period (5 to 10 days of life) in female Wistar rats, we were able to induce a mitochondrial dysfunction detectable at 6 months old through high-resolution respirometry. This dysfunction was characterized by a significant reduction in complex I activity and a 15.5% reduction in the total O2 used for ATP production (not significant). There was no schizophrenia-relevant alterations in exploratory behavior, spacial working memory and aversive associative memory, evaluated by open field, step down inhibitory avoidance task and spontaneous alternation task, respectively. Our results indicate that, although there were no behavioral alteration, the NMDAR antagonism during development is able to induce a mitochondrial dysfunction detectable in adulthood. These alterations may be used to better understand schizophrenia, as well as contributing to the search for new therapeutic options (since antipsychotics may interact with mitochondria).