Síntese de 1,2,3-triazóis trissubstituídos a partir de β-cetoésteres derivados de aminoácidos

Abstract

Compostos heterocíclicos representam uma das unidades estruturais mais encontradas em diversos composto de origem natural ou sintética. Nesta linha, 1,2,3-triazóis são uma interessante classe de compostos heterocíclicos nitrogenados extensivamente estudada. Existem diversas metodologias de síntese de 1,2,3-triazóis, principalmente a partir da reação entre um alcino terminal e uma azida orgânica utilizando catalisadores de Cu ou Ru. Entretanto, considerando as aplicações restritas das metodologias catalisadas por metal em sistema biológico, têm sido cada vez mais desenvolvidas metodologias sem o uso de metal. Sendo assim, a síntese de 1,2,3-triazóis a partir de compostos carbonílicos como β-cetoésteres, β-cetonitrilas, β-dicetonas, α-cianocetonas, entre outros, vem sendo cada vez mais estudada. Nas reações de cicloadição [3+2] organocatalisadas, a enamina ou enolato formado no meio pode agir como um dipolarófilo nas cicloadições 1,3-dipolar com azidas orgânicas. No entanto, permanece a necessidade de um estudo aprofundado da combinação de diversos substratos para compor 1,2,3-triazóis mais funcionalizados e complexos. Este trabalho visa o estudo da variação dos compostos β-cetoéster derivados de aminoácidos para compor 1,2,3-triazóis mais complexas. Para tanto o método foi otimizado utilizando a p-metoxifenilazida e o β-cetoéster derivado da L-prolina. Após estabelecer a melhor condição reacional (Et2NH como catalisador, DMSO como solvente à 80 °C), o escopo reacional foi expandido empregando diferentes β-cetoesteres preparados e arilazidas. Foram avaliadas as propriedades fotofísicas de oito triazóis obtidos, mediante análise de absorção no UV-Vis e emissão de fluorescência. Foi observado, pelos espectros de absorção na região do UV-Vis que a polaridade do solvente não altera significativamente o máximo de absorção. Os produtos sintetizados foram caracterizados por RMN de 1H e 13C, EMAR-ESI, ponto de fusão, infravermelho e rotação óptica específica.

Heterocyclic compounds represent one of the most general structural units found in several natural and synthetic bioactive compounds. In this line, 1,2,3-triazoles are an interesting class of nitrogen-based heterocycles extensively studied and used in the discovery of drug candidates and in new materials. Several methodologies have been reported for the preparation of 1,2,3-triazoles, especially via thermalor metal-catalyzed (Cu and Ru) 1,3-dipolar cycloaddition reactions of azides with alkynes. However, considering the restricted applications of metal-based methodologies in chemical biology, recent studies have been directed towards the development of metal-free methodologies for the synthesis of substituted 1,2,3-triazole. A range of carbonyl compounds, such as β-ketoesters, β-ketoamides, β-ketosulfones, α-cianoketones, among others, could be employed as starting material in these protocols. In these organocatalyzed [3+2] cycloadditions reactions, the generated enamines or enolates might act as the dipolarophile partner in the 1,3-dipolar cycloadditions with organic azides. There remains, however, a need for an in-depth study of various combinations of substrates for the synthesis of more highly functionalized and complex 1,2,3-triazoles. This work seeks the variation of amino acids-derived β-ketoesters compounds to develop more complex 1,2,3-triazoles. To this end, the methodology was optimized using L-proline-derived β-ketoester and p-metoxyphenilazide as the starting materials. Having established the best reaction conditions (Et2NH as the catalyst in DMSO as the solvent at 80 °C), we further expanded the scope to the other β-ketoesters prepared and different aryl azides. The photophysical properties of eight 1,2,3-triazoles synthesized have been evaluated, by UV-Vis absorption and fluorescence emission. Was observed, by the UV-Vis absorption spectra, that polarity of the solvent doesn’t alter the maximum of absorption significantly. The compounds obtained in this study were characterized by NMR 1H and 13C, HRMS-ESI, melting point, infrared and specific optical rotation.