Avaliação da toxicidade e eficácia de híbridos triazóis cumarínicos in vitro

Abstract

O câncer de pulmão é o mais prevalente no mundo e sua morbidade e mortalidade têm aumentado em países desenvolvidos. Sabe-se que quimioterápicos são, geralmente, muito tóxicos. Assim, estudos que avaliem eficácia e toxicidade nesta área são necessários. A enzima quinase fosfoinositídeo-dependente 1 (PDK-1) é um ativador importante de muitas proteínas quinases envolvidas na sobrevivência e proliferação de células cancerígenas e tem ganhado considerável atenção como alvo de fármacos antitumorais. Diante do exposto, o principal objetivo deste trabalho foi realizar um screening para avaliar o potencial efeito tóxico e antitumoral de híbridos triazóis cumarínicos análogos ao BX-517, um inibidor da PDK-1, em linhagem sadia de macrófagos (J774A1) e linhagem de adenocarcinoma pulmonar (A549). LaSOM 180, 185, 186 e 190 foram avaliados através dos ensaios de brometo de 3-[4,5-dimetil-tiazol- 2-il]-2,5-difeniltetrazólio (MTT) e dosagem da enzima lactato desidrogenase (LDH), comparados ao LaSOM 77 (molécula precursora) e à cisplatina, um antitumoral reconhecido e amplamente utilizado. Todos híbridos revelaram menor citotoxicidade na linhagem J774A1 em relação a A549. LaSOM 185, 186 e 190 mostraram potencial efeito antitumoral, pois se mostraram mais efetivos que a cisplatina em muitas das concentrações testadas. Portanto, foi possível observar que as moléculas testadas demonstraram efeitos promissores, porém mais estudos são necessários para comprovar sua seletividade e especificidade à PDK-1.

Lung cancer is the most prevalent cancer in the world and its morbidity and mortality has increased in developed countries. It is known that chemotherapy is generally very toxic. Thus, studies that include evaluation of efficacy and toxicity in this area are necessary. Phosphoinositide-dependent kinase-1 (PDK-1) is an important activator of many protein kinases involved in the survival and proliferation of cancer cells and has gained considerable attention as a target for antitumor drugs. Given the above, the main objective was to conduct a screening to evaluate the potential antitumor and toxic effects of coumarin-triazole hybrids analogous to BX-517, a PDK-1 inhibitor, in cell lines of lung adenocarcinoma (A549) and healthy macrophage (J774A1). LaSOM 180, 185, 186 and 190 were evaluated in both cell lines through the MTT testing and dosing of the enzyme LDH, compared to LaSOM 77, which is a precursor molecule, and cisplatin, a recognized and widely used antitumor. All hybrids showed lower cytotoxicity in J774A1 line compared to A549. LaSOM 185, 186 and 190 showed potential antitumor effect, because they were more effective than cisplatin in many concentrations. Therefore, it was observed that the molecules tested showed promising effects, nevertheless, more studies are necessary to confirm its selectivity and specificity to the PDK-1.