Identificação de padrões conformacionais em estruturas experimentais e projeto de metaheurísticas para a predição da estrutura tridimensional de proteínas

Abstract

O conhecimento da estrutura tridimensional de proteínas permite a inferência e estudo de sua função. Predizer essa estrutura 3D a partir da sequência linear de aminoácidos é um dos problemas mais difíceis da Bioinformática Estrutural. Fragmentos de loops da cadeia polipeptídica são ditos estruturas flexíveis e de alta variabilidade sendo consideradas mais difíceis de serem preditas e manipuladas. Devido à alta seletividade do processo de enovelamento proteico, o espaço de busca tridimensional é extenso, podendo ser manipulado como um problema de otimização. Assim, este trabalho tem como proposta a criação de uma Biblioteca de Padrões Estruturais (BPE) para regiões de loops, criada a partir de dados experimentais extraídos do Protein Data Bank (PDB) a fim de diminuir o espaço de busca conformacional. Esta biblioteca foi empregada com conhecimento na metaheurística Self-Adapting Differential Evolution (SADE) aplicada ao problema de predição de estruturas 3D de proteínas. Para validação da BPE foram implementadas duas versões do algoritmo SADE, em que a primeira utilizava os dados da BPE e APL-1 como conhecimento para geração e evolução da população e a segunda utilizava apenas a APL- 1, considerando a não existência dos padrões estruturais. Para análise dos resultados foi considerada a função de aptidão e calculados os valores de RMSD e GDT_TS para as estruturas preditas em relaçao as estruturas experimentais. Os valores de RMSD médio mostraram-se 93% melhores para as execuções utilizando a BPE, além disso, 92% das estruturas com menor valor de RMSD foram geradas utilizando a BPE. Os valores de GDT_TS médio revelaram-se 93% melhores em estruturas preditas com a utilização da BPE, além disso, 61,5% das estruturas geradas com a utilização da BPE apresentaram os maiores valores de GDT_TS. Os valores da função de energia não indicaram diferenças entre as diferentes variações do método SADE. Em suma, a partir dos resultados apresentados é possível afirmar que a utilização da BPE como conhecimento na metaheurística SADE é capaz de gerar estruturas 3D de proteínas mais próximas às estruturas experimentais do que quando comparado à implementação do mesmo método sem a utilização da BPE.

The knowledge of three-dimensional (3D) protein structure allows the determination and study of biological function. One of the most difficult problems in Structural Bioinformatics is the prediction of 3D protein structure from amino acids sequence. Loops fragments are flexible and highly variable structures in the polypeptide chain, so loops are more difficult to predict. Due to the high selectivity of protein folding process, the 3D search space is extensive. Therefore, this work proposes a loop Structure Pattern Library (BPE) which was created using experimental information extracted from Protein Data Bank (PDB) aiming to constrain the conformational search space. Self-Adapting Differential Evolution (SADE) metaheuristic was implemented for the 3D protein structure prediction problem using BPE as knowledge. SADE algorithm was tested in two versions. First, BPE and APL-1 were used as information to population generation and evolution. Second, only APL-1 was employ. Average RMSD results were better in 93% of cases using BPE, besides 92% of structures with minimum RMSD were predicted using BPE. Average GDT_TS were higher in 93% of cases using BPE and maximum GDT_TS were higher in 61,5% of BPE cases. Fitness function did not show different results between SADE versions. Thereby, our results allows us to state that BPE application as knowledge in SADE metaheuristic is capable to create 3D protein structures closer to experimental structures than SADE application without BPE.