Randomização mendeliana : um método para estimação de efeitos causais utilizando variantes genéticas como variaveis instrumentais

Abstract

Atualmente, em estudos epidemiológicos, um grande desafio é a distinção entre associação e causalidade, e os ensaios clínicos randomizados (ECR) são considerados padrão-ouro para essa investigação. A aplicação de ECR, no entanto, é cara, longa e em muitas situações não é factível pela violação de preceitos éticos decorrentes da deliberada exposição a fatores de risco nocivos. Nesse contexto, a randomização mendeliana (RM) é uma abordagem alternativa para estimar a relação causal entre exposições biológicas modificáveis ou fatores biológicos intermediários e um desfecho clínico de interesse, utilizando variantes genéticas (Single Nucleotide Polymorphism - SNPs) como variáveis instrumentais. A técnica de variáveis instrumentais (VI) é uma das abordagens possíveis para estimação de efeito causal, mesmo sem o conhecimento de todos os possíveis confundidores presentes na associação entre exposição e desfecho Nos estudos epidemiológicos de RM, os SNPs são utilizados como instrumentos e a estrutura do delineamento é semelhante a um ECR. A randomização ocorre durante a segregação genética e os grupos de exposição são definidos pela presença do alelo mais frequente ou do alelo variante do SNP, gerando grupos que não diferem entre si quanto aos fatores de confundimento Apesar do aumento no número de estudos de associações genéticas (GWAS) entre SNPs e desfechos clínicos e/ou exposições biológicas, muitas vezes pode ser difícil obter bases de dados no nível dos indivíduos com informações suficientes. A abordagem de RM em utilizando dados sumarizados permite combinar resultados já publicados em estudos anteriores, tornando-se uma alternativa relevante para investigação de causalidade. A interpretação dos resultados de aplicação da RM, no entanto, ainda deve ser realizada com cuidado, considerando as possíveis limitações do método. O objetivo desse trabalho é introduzir os conceitos e princípios da randomização mendeliana, trazer exemplos e aplicações em estudos epidemiológicos e explicar os métodos de estimação de causalidade pelo uso de variáveis instrumentais.

A major challenge in epidemiological studies is the distinction between association and causality, and randomized controlled trials (RCTs) are considered the gold standard for this kind of investigation. The application of ECR, however, is expensive, lengthy and in many situations infeasible by the lack of ethical precepts in deliberately exposing individuals to harmful risk factors. In this context, Mendelian Randomization (MR) is an alternative approach to estimate the causal relationship between modifiable biological exposures or intermediate biological factors and a clinical outcome of interest, using genetic variants (Single Nucleotide Polymorphism - SNPs) as instrumental variables. The technique of instrumental variables (VI) is one of the possible approaches for estimation of causal effect, even without the knowledge of all possible confounders present in the association between exposure and outcome. In epidemiological studies of MR, SNPs are used as instruments and the study structure is similar to an ECR. Randomization occurs during genetic segregation and exposure groups are defined by the presence of the most frequent allele or the variant allele of the SNP, generating groups that do not differ in respect to confounding factors. Despite the increase in genetic association studies (GWAS) between SNPs and clinical outcomes and/or biological exposures, it can often be difficult to obtain data at individual levels with sufficient information. The MR approach using summarized data allows the use of summarized results already published in previous studies, and it is considered a relevant alternative for investigating causality. The interpretation of the results of MR application, however, should still be performed with caution, considering the possible limitations of the method. The objective of this work is to introduce the concept and principles of Mendelian randomization, to bring examples and applications in epidemiological studies and to explain causal estimation methods by the use of instrumental variables.