Estudo de associação entre o gene ADRA2A e o Transtorno de Déficit de Atenção e Hiperatividade (TDAH)

Abstract

O Transtorno de Déficit de Atenção e Hiperatividade (TDAH) é um dos transtornos psiquiátricos mais comuns da infância e adolescência, com prevalência mundial estimada em torno de 5%. Os sintomas são divididos em dois grupos, desatenção e hiperatividade/impulsividade, caracterizando três subtipos clínicos conforme a prevalência de um ou ambos os grupos. O TDAH é considerado uma doença complexa, multifatorial, causada por diferentes fatores de risco. A herdabilidade estimada de 76% demonstra que o TDAH está entre os transtornos psiquiátricos mais altamente herdáveis. Embora o sistema dopaminérgico seja o mais estudado, há também fortes evidências implicando o sistema noradrenérgico na origem do TDAH. Considerando que o 2A é o receptor adrenérgico mais prevalente do córtex pré-frontal, região implicada no TDAH, o gene que codifica este receptor (ADRA2A) parece ser bastante interessante para estudos genéticos. Em um estudo anterior do nosso grupo com uma amostra de crianças e adolescentes com TDAH do subtipo desatento (TDAH-D), verificou-se, através de uma abordagem caso-controle, que a homozigose para o alelo G no polimorfismo -1291C>G (MspI, rs1800544) aumentou o risco para o TDAH-D em comparação com outros genótipos. Assim, o objetivo deste estudo foi investigar a associação entre outros SNPs localizados no gene ADRA2A, o -262G>A (HhaI, rs1800545) e o 1780C>T (DraI, rs553668), e o TDAH-D na amostra previamente estudada. Esta foi obtida em escolas públicas de Porto Alegre e consistiu de 100 casos (crianças e adolescentes com TDAH-D) e seus pais biológicos, e 100 controles (crianças e adolescentes não afetados por TDAH). Os polimorfismos foram genotipados por PCR TaqMan (Applied Biosystems). A análise de associação foi feita através de duas abordagens: caso-controle populacional e método baseado em famílias. Para esta última análise foi utilizado o software FBAT, analisando-se tanto os polimorfismos isolados como em haplótipos. A análise de desequilíbrio de ligação entre os SNPs e estimativas de haplótipos foi realizada através do programa MLocus. As freqüências genotípicas estão em equilíbrio de Hardy-Weinberg. As freqüências gênicas concordam com o descrito na literatura para o mesmo grupo étnico. Não houve qualquer evidência de associação entre os polimorfismos analisados e o TDAH-D tanto pela abordagem caso-controle (P = 0,652 para HhaI e P = 0,858 para DraI) como pelo método baseado em famílias (P = 0,865 para HhaI e P = 0,492 para DraI). Há um forte DL entre os polimorfismos MspI (investigado previamente), HhaI e DraI; no entanto, não houve evidência de associação entre o TDAH-D e os haplótipos analisados. É possível sugerir, então, que o efeito do gene ADRA2A na amostra estudada seja de fato devido ao polimorfismo MspI. Porém, análises adicionais com os três SNPs, tanto em estudos de associação com outras amostras como em estudos funcionais, serão essenciais para compreender melhor o envolvimento do gene ADRA2A na etiologia do TDAH, especialmente no subtipo desatento, em nossa população.