A atividade enzimática do complexo piruvato desidrogenase em células mielinizantes é essencial para a manutenção axonal

Abstract

Oligodendrócitos (OL) e Células de Schwann (CS) são historicamente descritas por seu papel na mielinização no Sistema Nervoso Central e Sistema Nervoso Periférico, respectivamente, a qual é essencial para a rápida condução do potencial de ação. Entretanto, recentes estudos também têm atribuído a estas células um papel no suporte metabólico dos neurônios, principalmente em partes distantes do corpo celular. Em especial, há evidência do fornecimento de lactado aos axônios, o qual pode ser utilizado posteriormente como fonte de energia. Buscando investigar esta interrelação metabólica, nós criamos, através da abordagem Cre-loxP, camundongos Pdha18 f/f; CNPCre+ , os quais tiveram o éxon 8 do gene Pdha1 deletado especificamente em células produtoras de mielina. Pdha1 é um gene que codifica para uma subunidade do primeiro componente (E1) do complexo enzimático piruvato desidrogenase (CPD), o qual é chave na interface entre a glicólise e o ciclo de Krebs, produzindo acetil-CoA a partir de piruvato. Com esta estratégia, OL e CS tiveram a atividade do CPD suprimida, o que causa redução da geração de energia e metabólitos derivados da acetil-CoA. Surpreendentemente, não se percebe nenhum impacto direto nestas células: a mielina é normalmente formada e possui a espessura esperada, além de apresentar estrutura normal ao microscópio. Por outro lado, há evidências de alterações morfológicas nos axônios dos nervos óptico e ciático aos 7 meses: é possível identificar lesões no tecido e tumefação de alguns axônios. Testes eletrofisiológicos do nervo ciático e suas ramificações demostram manutenção da velocidade de condução nos animais Pdha18 f/f; CNPCre+ em comparação ao controle, mas uma amplitude reduzida, o que corrobora os achados iniciais. Por fim, os camundongos Pdha18 f/f; CNPCre+ apresentam desempenho reduzido em cerca de 50% em dois testes motores, o rotarod e o grid walking test. Tais evidências levam a crer que o metabolismo da glia mielinizante é mais interligado com o metabolismo neuronal do que anteriormente proposto. O fato de CS e OL aparentemente não serem afetados com nossa abordagem, mas originarem efeitos nos neurônios, é um forte indício deste novo papel. Mais estudos se fazem necessários, mas os resultados preliminares são muito promissores, especialmente pela possibilidade de esta função estar envolvida na patogênese de doenças com perda axonal, tais como Alzheimer, Parkinson, autismo, esquizofrenia e esclerose múltipla.