Um Estudo sobre a história natural da mucopolissacaridose tipo II (Síndrome de Hunter) em pacientes brasileiros

Abstract

Objetivo: O objetivo deste estudo longitudinal e observacional em pacientes masculinos com mucopolissacaridose tipo II / síndrome de Hunter foi de contribuir para o melhor entendimento da história natural dessa doença e estabelecer parâmetros que permitam avaliar a eficácia de protocolos de tratamento atualmente em desenvolvimento. Material e Métodos: Foram realizadas 2 avaliações num intervalo de um ano. Na visita inicial, 20 pacientes com MPS II (confirmados pela deficiência da iduronato sulfatase), realizaram: anamnese, exame físico, ressonâncias magnéticas nucleares do abdome e do sistema nervoso central, ecocardiograma e eletrocardiograma, teste da caminhada em 6 minutos, polissonografia, testes de função pulmonar, audiometria, testes de desenvolvimento e inteligência, avaliação oftalmológica, testes bioquímicos e hematológicos, e análise de glicosaminoglicanos na urina. Onze dos 20 pacientes também foram avaliados um ano após (visita de 12 meses) quando realizaram: anamnese, exame físico, ressonância magnética nuclear do abdome, ecocardiograma, teste da caminhada em 6 minutos, testes de função pulmonar, audiometria, exames de bioquímicos e análise de glicosaminoglicanos na urina. Resultados relativos à visita inicial: 1. Os pacientes vieram das seguintes regiões brasileiras: Sudeste (10/20), Nordeste (6/20) e Sul (4/20); 2. A média da atividade de IDS em plasma foi de 4,1 nanomoles/4h/mL (intervalo: 1,1-10,0); 3. A média de idade na avaliação foi de 9,4 anos; 4. Os primeiros sintomas mais freqüentemente relatados foram: hepatoesplenomegalia (5/20) e infecções respiratórias (5/20); 5. A média de idade do início dos sintomas foi 27,4 meses; 6. A média de idade do diagnóstico bioquímico foi 70,8 meses; 7. A estatura estava abaixo de 2 desvios-padrão em 10/17 pacientes; 8. O perímetro cefálico estava no e/ou acima do percentil 98 em 18/20; 9. Pápulas esbranquiçadas e nódulos foram observadas em 4/20 pacientes e uma mancha mongólica extensa em um paciente; 10. Em 16/19 pacientes foi observada regurgitação mitral no ecocardiograma; 11. Foi encontrada diferença estatisticamente significativa entre a média das distâncias caminhadas pelos pacientes entre os 2 dias do teste da caminhada em 6 minutos de (p<0,05); 12. Na espirometria, 5/20 pacientes apresentaram diminuição da capacidade vital forçada; 13. Os resultados da polissonografia foram anormais em 13/20 pacientes; 14. Na audiometria, 13/20 pacientes apresentaram algum grau de hipoacusia; 15. Nenhum dos pacientes apresentava opacificação de córnea, sendo o edema de coróide o achado ocular mais comum (8/20); 16. Em 14/20 pacientes comprometimento neurológico foi identificado; 17. Lesões hiperintensas e isointensas na substância branca foram os achados mais freqüentes na ressonância nuclear magnética cerebral (18/19); 18. A ressonância nuclear magnética do abdome evidenciou a presença hepatomegalia (sem esplenomegalia) em três pacientes e em outros dois esplenomegalia (sem hepatomegalia). 19. Os resultados dos exames laboratoriais demonstraram aumento de: LDH (12/14), ALT (6/20), AST (6/20), atividade da fosfatase alcalina (6/20), colesterol (2/19); glicose (1/20) e GGT (1/20). Outros achados: hemoconcentração (3/17) e plaquetopenia (3/17). Os glicosaminoglicanos urinários estavam, em média, cinco vezes maiores que os valores normais para a faixa etária (média da amostra: 49,8mg/mmolcreat); 20. Não foi encontrada correlação entre a atividade de IDS e a idade de início dos sintomas; 21. Não foi encontrada correlação entre a excreção urinária de GAGs e a média da distância percorrida no teste da caminhada em 6 minutos e nem entre a média da distância percorrida e 1) a gravidade da lesão aórtica e 2) a gravidade da apnéia obstrutiva do sono. Resultados relativos à comparação entre a visita inicial e a de 12 meses: 1. Na visita de 12 meses o número de pacientes foi reduzido para onze porque seis deles migraram para um protocolo de tratamento e três não apresentavam mais condições clínicas de realizarem os testes; 2. Os pacientes vieram das seguintes regiões brasileiras: Sudeste (4/11), Nordeste (3/11) e Sul (4/11); 3. Como os pacientes mais velhos saíram desse estudo, a média da idade na segunda visita foi de 7,3 anos; 4. Três pacientes apresentaram declínio dos seus percentis em relação à altura; 5. Um paciente desenvolveu as pápulas esbranquiçadas nesse ano e os outros 3 já as apresentavam desde a visita inicial. 5. Dois pacientes tiveram o aumento do número de lesões cardíacas e 4 apresentaram aumento da espessura ventrículo esquerdo. Um paciente teve piora da fração de ejeção; 6. Não foi encontrada uma diferença estatisticamente significativa entre a média das distâncias percorridas, pelos mesmos pacientes, no teste da caminhada em 6 minutos entre as 2 visitas; 7. Os três pacientes que realizaram espirometria tinham comprometida a sua capacidade pulmonar; o único paciente que estava repetindo esse exame manteve as alterações da visita inicial; 8. A perda de audição foi confirmada em 7/11 pacientes; 9. Foi observado um aumento significativo do volume esplênico entre as 2 visitas (p<0,05), ao contrário do volume hepático que não apresentou diferença significativa; 10. Foi observado um aumento significativo dos níveis de GGT entre as 2 visitas (p<0,05). 12. Não foi encontrada diferença estatisticamente significativa da excreção urinária de GAGs entre as 2 visitas. Discussão: A nossa amostra foi predominantemente composta por pacientes com a forma grave e ainda assim o diagnóstico foi realizado após um longo tempo do início da sintomatologia. Nós acreditamos que isso se deva provavelmente à falta de conhecimento a respeito dessa doença. O achado de que o aumento do volume esplênico foi maior do que o do volume hepático é intrigante e merece estudos adicionais. Nossos achados confirmam que a MPS II é uma doença mulissistêmica lentamente progressiva e que um manejo multidisciplinar é necessário. Nós esperamos que nossos dados possam contribuir para o melhor entendimento da história natural dessa doença.

Purpose: The purpose of this observational and longitudinal study with Brazilian male patients with mucopolysaccharidosis type II/Hunter syndrome was to contribute to the better understanding of the natural history of this disease and to establish the standards to allow the evaluations of the efficacy of treatment protocols presently in development. Materials and Methods: The 2 evaluations were performed with one year interval. At the baseline visit, 20 patients with MPS II (confirmed by deficiency of iduronate sulfatase), performed: anamnesis, physical exam, brain and abdominal MRI, echocardiogram (ECHO), electrocardiogram (EKG), 6 minute walk test (6MWT), polysomnography, pulmonary function tests, audiometry, developmental and intelligence tests, ophthalmological evaluation, hemogram/routine blood chemistry tests and urinary glycosaminoglican analysis. Eleven of these patients were also evaluated one year later (12 month-visit) when they did: anamnesis, physical exam, abdominal MRI, echocardiogram, 6 minute walk test, pulmonary function tests, audiometry, routine blood chemistry and urinary glycosaminoglycans analysis. Results related to the baseline evaluation: 1. Patients were from Southeast (10/20), Northeast (6/20) and South (4/20) regions of Brazil; 2. Mean IDS activity in plasma was 4.1 nanomoles/4h/mL (ranges: 1.1-10.0); 3. Mean age at evaluation was 9.4 years; 4. The first symptoms most frequently reported were hepatosplenomegaly (5/20) and respiratory infections (5/20); 5. Mean age at the onset of symptoms was 27.4 months; 6. Mean age at the biochemical diagnosis was 70.8 months; 7. Standing height was below 2 standard deviations in 10/17 patients; 8. Head circumference was in percentile 98 or above in 18/20 patients; 9. Ivory-white papules and nodules were observed in 4/20 patients and a mongolic extensive spot in one patient; 10. In 16/19 patients a mitral regurgitation at the echocardiogram was observed; 11. A statistically significant difference was found between the distance walked by patients between the 2 days of 6MWT (p<0.05); 12. On spirometry 5/20 patients showed decreased forced vital capacity; 13. Polysomnography results were abnormal in 13/20 patients; 14. On audiometry 13/20 patients showed some degree of hypoacusy; 15. None of them had corneal opacification and choroid swelling was the most common ocular finding (8/20); 16. In 14 patients showed a cognitive impairment was found; 17. Isointense and hyperintense lesions in the white matter were the most frequent findings on brain MRI (18/19); 18. The abdominal MRI showed hepatomegaly (without splenomegaly) in 3 patients and in other 2 splenomegaly (without hepatomegaly). 19. Laboratory results showed increasing: LDH (12/14), AST (6/20), ALT (6/20), alkaline phosphatase activity (6/20), cholesterol (2/19); glucose (1/20) and GGT (1/20). Other findings: hemoconcentration (3/18) and low platelet count (3/20). Urinary glycosaminoglycans were, on average, 5 times higher than normal values (mean value: 49.8 mg/mmolcreat); 20. It was not found correlation between the activity of IDS and the age of onset of the symptomatology; 21. It was not found correlation between GAGs in urine and the distance walked in the 6MWT, nor between that distance and the severity of aortic lesions and the severity of sleep obstructive apnea. Results (comparison between baseline and 12 month-visits): 1. At the 12 monthvisit the number of patients was reduced to eleven as six of them migrate to a treatment protocol and three did not had clinical conditions to return and perform the evaluations. 2. Patients were from Southeast (4/11), Northeast (3/11) and South (4/11) regions of Brazil; 3. As some older patients dropped-out, the mean age at the second visit was 7.3 years; 4. Three patients declined their percentiles in standing height 5. One patient developed the ivory-white papules in this year and the other 3 already had these at the first visit; 5. Two patients had increased the number of hearth lesions and four had increased the left ventricule. One patient worsened his ejection fraction; 6. It was not found a statistically significant difference between the distance walked in the 6MWT performed by the same patients between the two visits; 7. Spirometry was performed on 3 patients, and one of them had the same result as in the baseline. Two have performed it for the first time on the second visit; 8. Hearing loss was confirmed in 7/11; 9. It was observed a significant increase of spleen volume between the two visits (p<0.05); the hepatic volume did not show significant difference; 10. It was observed a significant increase in the levels of GGT between baseline and the 12-month visit (p<0.005). 12. It was no significant difference in the urinary GAGs between both visits. Discussion: Our sample was predominantly composed of patients with the severe form of this disease and even in these patients the diagnosis was made long time after the onset of the symptomatology. We believe that it is probably due to the lack of awareness of the disease. The finding that the spleen volume was more affected that the liver volume is striking and needs further studies. Our findings confirmed that MPS II is a slowly progressive multisystemic disease and that a multidisciplinary approach to its management is necessary. We hope that our data will contribute to the better understanding of the natural history of this disease.