Safety and efficacy of new antihyperglycemic agents in type 2 diabetes treatment : systematic reviews and meta-analyzes

Abstract

A segurança dos novos agentes anti-hiperglicemiantes é uma causa de preocupação maior na prática clínica. Existem perguntas com relação à segurança pancreática das incretinas, tanto inibidores da DPP-4 quanto análogos do GLP-1. Por outro lado, os inibidores da SGLT-2 foram associados com efeitos adversos menores como infecções genitais micóticas e infecções do trato urinário, mas também existem raros relatos de efeitos adversos mais graves. Como tanto análogos do GLP-1 quanto inibidores da SGLT-2 estão associados com redução da mortalidade em pacientes com diabetes melito tipo 2, o que provavelmente provocará aumento no seu uso no futuro, é muito importante definir seu perfil de segurança. Outra pergunta não respondida com relação aos inibidores da SGLT-2 diz respeito aos benefícios clínicos das diferentes doses disponíveis dos agentes e a redução da HbA1c e do peso proporcionada por estas doses. Dado o exposto, os objetivos desta tese são: avaliar a segurança pancreática dos inibidores da DPP-4 com relação à pancreatite aguda e à neoplasia maligna de pâncreas; avaliar a segurança pancreática dos análogos do GLP-1 com relação ao câncer de pâncreas; avaliar os efeitos adversos associados aos inibidores da SGLT-2; e avaliar a eficácia das diferentes doses de inibidores da SGLT-2. O primeiro estudo não achou associação entre inibidores da DPP-4 e câncer de pâncreas, no entanto, um pequeno risco para pancreatite aguda foi encontrado, apesar desse achado não ser definitivo. O segundo estudo analisou a associação entre análogos do GLP-1 e câncer pancreático. Nesse estudo, o TSA confirmou que número suficiente de pacientes foi randomizado e que não há associação desse medicamento e câncer de pâncreas, considerando um NNH de 1000 e o tempo limitado de seguimento dos estudos incluídos (1,7 anos). O último estudo explorou as diferenças entre os inibidores da SGLT-2 em doses diferentes e comparados um com o outro. Nessa análise, canagliflozina 300 mg pareceu o mais potente dos inibidores da SLGT-2 em reduzir a HbA1c e o peso, entretanto as diferenças não parecem ser clinicamente relevantes. Os demais inibidores da SGLT-2 em doses diferentes levaram a reduções similares em ambos os desfechos. Com relação aos efeitos adversos, os inibidores da SGLT-2 foram associados com aumento no risco para infecções genitais. Essa tese reafirma a segurança dos novos agentes anti-hiperglicemiantes. Os resultados também enfatizam a importância de prescrever os medicamentos anti-hiperglicemiantes considerando não apenas efeitos metabólicos e segurança, mas também eventos cardiovasculares e mortalidade.

The safety of new antihyperglycemic agents is a major source of concern in clinical practice. There are questions regarding pancreatic safety of incretins, either for DPP-4 inhibitor and GLP-1 agonists. On the other hand, SGLT-2 inhibitors have been associated with minor side effects as genital and urinary infections but reports on rare and more serious outcomes have been published. As GLP-1 agonists and SGLT-2 inhibitors are associated with reduction in the mortality of type 2 diabetic patients, reason why its clinical use is expected to increase in the future, it is very important to clarify their safety profile. Another unsolved question in SGLT-2 inhibitors is the clinical benefits of different commercially available agents and dosages on reduction of HbA1c and body weight. Given that, the objectives of these thesis were: to assess the pancreatic safety of DPP-4 inhibitors regarding acute pancreatitis and pancreatic cancer; to assess the pancreatic safety of GLP-1 inhibitors regarding pancreatic cancer; to assess the adverse events associated with SGLT-2 inhibitors; and to assess the efficacy of different doses of SGLT-2 inhibitors. The first study didn’t find an association between DPP-4 inhibitors and pancreatic cancer, however found a small risk for acute pancreatitis with DPP-4 inhibitors use, even though the latter finding is not definitive. The second study analyzed the relationship between GLP-1 analogues and pancreatic cancer. In this study, TSA confirmed that enough patients were randomized and again no association of the medications and pancreatic cancer was observed considering a NNH of 1000 and the short mean follow-up of the included trials (1.7 years). The last study explored the differences among SGLT-2 inhibitors in different doses and compared one to each other to one. In this analysis, canagliflozin 300 mg seemed to be the most potent SGLT-2 inhibitors in reducing HbA1c and body weight, however the differences don’t look clinically relevant. The remaining SGLT2 inhibitors 15 in different doses lead to statistically similar effects for both outcomes. Regarding side effects, SGLT-2 inhibitors were associated with increased risk for genital infections. This thesis reinforces the safety of the newest antihyperglycemic agents. The results also emphasize the importance of prescribing antihyperglycemic agents after considering not only metabolic effects and safety, but also cardiovascular events and mortality.