Estudo de variantes transcricionais no câncer colorretal e na metástase hepática

Abstract

O desenvolvimento do câncer colorectal (CCR) é frequentemente derivado de lesões não-cancerosas chamadas de pólipos que podem evoluir para um estado maligno quando não ressectados. Grandes avanços têm sido feitos na tentativa de compreender as diferenças adquiridas pelas células malignas, como a identificação de alterações genéticas e epigenéticas, modificações do perfil transcricional e a influência do microambiente. Com essas observações, foi possível definir as características presentes em uma condição maligna, as quais são definidas como as marcas do câncer. Entretanto, apesar dos avanços no conhecimento propiciarem melhoras no diagnóstico e no tratamento, os pacientes com CCR metastática apresentam uma menor chance de cura pelos tratamentos atuais e, por consequência, uma baixa taxa de sobrevida. Para as células adquirirem a capacidade de disseminar a partir do tumor primário e metastatizar, é necessário a aquisição de um potencial iniciador da metástase, que confere a habilidade de sobreviver em condições extremas, migrar e colonizar outros tecidos. No caso do CCR, a metástase hepática é mais frequente em relação aos outros tecidos devido às características anatômicas do fígado. Dentre todos os mecanismos estudados na caracterização da doença, o estudo do splicing alternativo tem ganhado espaço nas pesquisas oncológicas, na qual distintas isoformas provenientes de um mesmo gene podem apresentar diferentes atividades, contribuindo na obtenção das características celulares necessárias para o desenvolvimento tumoral e para as células malignas disseminarem e colonizarem outros tecidos. Nesta tese de doutorado, foram analisadas as isoformas de mRNA diferencialmente usadas entre os estágios do cólon normal, lesão primária e metástase hepática. Os principais processos alterados pela desregulação do mecanismo de splicing foram adesão celular, migração, sobrevivência e proliferação, morte celular, e resposta imune. Esses resultados demostram a importância de aprofundar o estudo dos mecanismos de splicing e as consequências associadas à troca das isoformas entre condições normais e patológicas, assim como das descobertas de potenciais biomarcadores e posterior desenvolvimento de novas terapias.

Colorectal cancer (CRC) development is usually derived from noncancerous lesions called polyps that can progress to a malignant state when not resected. Major advances have been made in the attempt to understand the differences acquired by malignant cells, such as the identification of genetic and epigenetic alterations, modifications of the transcriptional networks, and the influence of the microenvironment. Thus, it was possible to characterize the main molecular mechanisms present in the malignant condition, which are defined as the hallmarks of cancer. Although the advances in knowledge provide improvements in the diagnosis and treatment of cancer, patients with metastasis have lower survival rates by standard treatments. Disseminated and metastatic cells from primary tumor carry a metastasis-initiating potential that confers the ability to survive under extreme conditions, to migrate and to colonize other tissues. In the case of CRC, liver metastasis is more frequent than to other tissues due to anatomical characteristics. Among all mechanisms considered in the characterization of cancer, the study of alternative splicing has gained space in oncological analyzes, where distinct isoforms from the same gene can present different activities. Thus, the abnormal splicing mechanism may generate aberrant isoforms that may contribute to tumor development. In this thesis, isoforms that are differentially used between normal epithelium, primary lesion, and hepatic metastasis were analyzed. It was observed that the deregulation of splicing mechanisms majorly impacted in the bioprocesses of cell adhesion, migration, survival and proliferation, cell death, and immune response. These results show the importance of deepening the study of splicing mechanisms and the consequences associated with the isoforms exchange between normal and pathological conditions, becoming potential biomarkers and new therapeutic targets.