Síntese e caracterização de hidrogéis biodegradáveis à base de quitosana com morfologia controlada com potencial aplicação como carreadores de fármacos

Abstract

Neste trabalho, hidrogéis a base de quitosana (QUI) com alginato (ALG), com morfologia controlada (micro e nanoesferas) foram obtidos através de complexação polieletrolítica, buscando-se otimizar os parâmetros de reação para produção de hidrogéis com propriedades adequadas para liberação controlada de fármacos. Os fatores principais e secundários foram definidos em um estudo preliminar na investigação da formação dos hidrogéis sob diferentes condições de reação (composição relativa do hidrogel, massa molar da quitosana dos polímeros, pH da solução e método de adição dos componentes) e o efeito destas nas propriedades finais dos hidrogéis. Através da seleção apropriada das variáveis independentes, foram obtidos hidrogéis com morfologia esférica e com tamanho de partícula em torno de 5,0 ± 2,0 micrômetros, com grau de inchamento mínimo de 708% em pH 1,2. Posteriormente, propôs-se a modificação química da quitosana através da inserção de grupamentos carboxila na estrutura para maior solubilidade em meio neutro, condição necessária para encapsulamento de peptídeos e proteínas. Complexos polieletrolíticos de quitosana carboximetilada (CMQUI) com alginato foram desenvolvidos em condições otimizadas de reação e tiveram suas propriedades comparadas com as dos hidrogéis ALG-QUI. Os resultados mostraram que os hidrogéis ALG-CMQUI apresentaram menor tamanho de partícula (2,3 ± 0,5 micrômetros), menor grau de inchamento em pH 1,2 (314%), e maior estabilidade térmica. Os hidrogéis com melhor balanço de propriedades foram avaliados utilizando-se um fármaco-modelo. O efeito das diferentes técnicas de produção dos hidrogéis na eficiência de encapsulamento e nos perfis de liberação do fármaco modelo foi avaliado sendo apontado o melhor sistema para utilização em sistemas de liberação controlada. Os hidrogéis apresentaram baixos valores de encapsulamento para os peptídeos avaliados devido à forte natureza hidrofílica destes. Como resultado deste estudo, um novo método de produção de complexos polieletrolíticos em emulsão foi proposto, levando-se em conta a natureza hidrofílica do fármaco, para a produção de hidrogéis nanoparticulados com morfologia controlada e excelente grau de encapsulamento (acima de 80%), sendo um método alternativo para o encapsulamento de fármacos hidrofílicos.

In this study, alginate-chitosan hydrogels were produced in aqueous medium with controlled morphology through polyelectrolyte complexation, aiming to establish the optimum reaction parameters for producing hydrogels with improved properties for drug delivery applications. A preliminary study settled the main and secondary factors to be evaluated and ALG-CHI hydrogels were obtained under different reaction conditions (hydrogel relative composition, chitosan molecular weight, pH and the components addition method). The hydrogels presented spherical shape an average diameter around 5.0 ± 2.0 micrometers, and the swelling degree and point of zero surface charge showed a linear dependence on the alginate content. The appropriate parameters have leaded to hydrogels with minimum swelling degree of 708% in pH 1,2. The chitosan chemical modification through carboxymethylic group’s insertion favored higher solubility in neutral aqueous media, and provided mild conditions for proteins and peptides’ encapsulation. Polyelectrolyte complexes made of carboxymethylchitosan (CMCHI) and ALG were produced following the previous established optimized reaction conditions and had their properties compared with ALG-CHI hydrogels. Results showed that ALG-CMCHI hydrogels presented smaller and more homogeneous microparticles (2.3 ± 0.5 micrometers), significantly lower swelling degree in pH 1,2 (314%) and superior thermal stability. The hydrogels with best properties balance were used to encapsulated a model peptide, and the parameters were evaluated regarding to encapsulation efficiency and peptide release profile and the best hydrogel-peptide system for employment in drug delivery systems was pointed out. The hydrogels presented low peptide encapsulation efficiency due to the hydrophilic nature of these. A new water-in-oil emulsion method was developed for nanoparticle hydrogels production with controlled morphology and improved encapsulation efficiency (over 80%) for encapsulation of hydrophilic drugs.