Associação entre genes candidatos e medidas neuropsicológicas em crianças e adolescentes com transtorno de déficit de atenção e hiperatividade

Abstract

Introdução: As heterogeneidades genotípica e fenotípica do transtorno de déficit de atenção e hiperatividade (TDAH) impõem barreiras à elucidação de suas bases biológicas. O uso do conceito de endofenótipo apresenta-se como estratégia através da qual uma redução na variabilidade fenomenológica pode proporcionar um aumento na sensibilidade a dimensões específicas do fenótipo, facilitando a identificação de substratos genéticos do transtorno. Métodos: Em uma amostra clínica de crianças e adolescentes com TDAH, buscou-se a identificação de diferenças no desempenho neuropsicológico de acordo com grupo genotípico. Os testes utilizados foram o Continuous Performance Test (CPT) e o Wisconsin Card Sorting Test (WCST). Investigaram-se polimorfismos funcionais dos genes para o receptor D4 de dopamina (DRD4) e para a enzima dopamina-betahidroxilase (DBH). Análises de associação e familiares foram realizadas, avaliando-se diferentes variáveis como potenciais confundidores. Resultados: A presença de pelo menos um alelo de 7 repetições do DRD4 esteve associada a um maior número de erros por comissão no CPT (p=0,036), enquanto que e homozigose 44 protegeu contra erros tanto por omissão (p=0,017) quanto por comissão (p=0,025), mesmo após ajuste para idade. Discussão: Já em relação ao gene DBH, a homozigose CC no polimorfismo -1021 C/T esteve associada a um menor desempenho cognitivo medido por um escore fatorial que explicou 83,8% do desempenho nos testes CPT e WCST (p=0,002). Este achado de associação foi corroborado por uma análise familiar confirmatória. A redução da variabilidade fenomenológica por meio do uso de testes neuropsicológicos de função executiva permitiu a identificação de subgrupos de pacientes com TDAH associados a polimorfismos funcionais de genes que codificam proteínas do sistema catecolaminérgico. Além disso, observou-se que o refinamento do fenótipo TDAH por meio de medidas compostas de funções executivas pode ajudar no entendimento das bases moleculares do transtorno. Tais achados fornecem evidência adicional acerca do papel de polimorfismos dos genes DRD4 e DBH no desempenho de crianças e adolescentes com o diagnóstico de TDAH em testes neuropsicológicos de funções executivas.

Introduction: The genotypic and phenotypic heterogeneities of attention-deficit and hiperactivity disorder (ADHD) hinder the elucidation of its biological bases. The use of the concept of endophenotype is a strategy through which a reduction in the phenomenological variability may enhance the sensitivity to specific dimensions of the phenotype, therefore contributing to the identification of the genetic underpinnings of the disorder. Methods: In a clinical sample of children and adolescents with ADHD, differences in neuropsychological performance were investigated according to genotypic group. The following tests were used: the Continuous Performance Test (CPT) and the Wisconsin Card Sorting Test (WCST). Functional polymorphisms of genes coding for the dopamine D4 receptor (DRD4) and the dopamine-beta-hydroxylase enzyme (DBH) were investigated. Association and family-based analyses were performed, assessing different variables as potential confounders. Results: For DRD4, the presence of at least one 7 repeat allele was associated with a higher number of commission errors in the CPT (p=0.036), while the 44 homozigosity protected against both errors of omission (p=0.017) and commission (p=0.025), even after adjusting for age. Regarding the DBH gene, the CC homozigosity for the -1021 C/T polymorphism was associated with a worse cognitive performance as measured by a factorial score that explained 83.8% of the performance in both CPT and WCST (p=0.002). This association was corroborated by a confirmatory family-based analysis. Discussion: The use of neuropsychological tests of executive function to reduce the phenomenological variability of ADHD allowed the identification of subgroups of 9 patients associated with functional polymorphisms of genes that code for proteins critical to catecholaminergic systems. In addition, the refinement of the ADHD phenotype by means of composite measures of executive function can contribute to a better understanding of the molecular bases of the disorder. These findings provide further evidence on the role of DRD4 and DBH polymorphisms in the performance of children and adolescents with ADHD in neuropsychological tests of executive function.