Influência do polimorfismo MTHFR 677C>T no desenvolvimento de efeitos adversos ao tratamento com 5-fluorouracil/leucovorin em pacientes com adenocarcinoma colorretal

Abstract

O quimioterápico 5-fluorouracil (5-FU) é amplamente utilizado na terapia contra o câncer colorretal (CCR) e o ácido leucovorin (LV) é rotineiramente combinado a ele com a finalidade de potencializar sua ação. Devido ao fato de se tratar de um fármaco não alvo-específico, diversos efeitos adversos são frequentemente observados entre os pacientes e determinadas variantes genéticas têm sido associadas com maior chance para essa condição. O principal mecanismo de ação do 5-FU é a inibição da enzima Timidilato Sintase (TS), essencial para a síntese correta de DNA. A inibição ótima de TS requer elevadas concentrações celulares de 5,10-metilenotetraidrofolato (5,10-CH2FH4), que é degradado pela enzima metilenotetrahidrofolato redutase (MTHFR). O polimorfismo MTHFR 677C>T está associado com baixa atividade enzimática, o que parece ter como consequência níveis mais elevados de 5,10-CH2FH4, que resultaria em maior sensibilidade a tratamentos baseados em 5-FU/LV e possível maior risco para o desenvolvimento de toxicidade. Os resultados disponíveis na literatura, porém, não são homogêneos a respeito da influência do polimorfismo MTHFR 677C>T sobre o desenvolvimento de efeitos adversos ao tratamento baseado em 5-FU. O presente estudo teve como objetivo investigar a associação entre o polimorfismo MTHFR 677C>T e o desenvolvimento de efeitos adversos graves (graus 3 e 4, segundo critérios do CTCAE versão 4.0) em 146 pacientes com adenocarcinoma colorretal que realizaram tratamento quimioterápico exclusivamente baseado em 5-FU/leucovorin (5-FU/LV). Informações clínicas e dados referentes ao desenvolvimento de efeitos adversos foram obtidos dos prontuários médicos dos pacientes. O polimorfismo MTHFR 677C>T foi analisado por PCR-RFLP a partir de DNA obtido de amostra de sangue periférico. Não foi encontrada associação entre o polimorfismo MTHFR 677C>T e o desenvolvimento de efeitos adversos graves (graus 3 e 4) durante o tratamento baseado em 5-FU/LV (p>0,20; ajustando ou não por covariáveis). Nossos resultados sugerem que apenas a presença do polimorfismo MTHFR 677C>T não possui influência sobre o desenvolvimento de efeitos adversos graves ao tratamento com 5-FU/LV, porém a análise em conjunto de outros SNPs em genes envolvidos na farmacocinética ou farmacodinâmica do 5-FU seria interessante.