Assinatura transcricional de tumores gliais

Abstract

Gliomas são tumores bastante agressivos que acometem o sistema nervoso. Devido a agressividade destes tumores, e a função vital desempenhada pelo cérebro, via de regra, repercutem em uma baixa sobrevida. Portanto são necessários estudos que venham a compreender os processos biológicos relacionados com a sobrevivência destes tumores. Alterações nestes processos podem ser inferidas a partir de diferenças na expressão dos genes destas células. Este trabalho avaliou a expressão gênica de 254 biópsias de tumores gliais humanos, por meio de ferramentas de biologia de sistemas capazes de interpretar a grande quantidade de dados gerada pelos microarranjos de expressão gênica. Verificaram-se semelhanças no perfil de expressão gênica de tumores de origem histológica diferente, o que motivou uma definição de grupos quanto ao seu perfil transcricional. Foram definidos 6 grupos, cada um composto por tumores de diferentes histologias, os quais diferiam quanto a sua atividade transcricional, tanto em nível global, quanto em nível de processos biológicos (onde analisou a expressão dos genes atuantes nestes processos). Observou-se que, em tumores mais agressivos, as alterações transcricionais são mais proeminentes, e repercutem no número de processos biológicos alterados e no grau de alteração destes processos. Estas alterações têm impacto sobre o funcionamento de mecanismos celulares responsáveis pela aquisição do fenótipo tumoral: como alterações no metabolismo energético, nos mecanismos de morte e na ativação do reparo genômico. Verificaram-se alterações na expressão de genes relacionados com estas atividades, bem como a ativação de rotas de resposta a estresse, como a expressão de genes antioxidantes e de sobrevivência, relacionados ao fator de transcrição NFkB cuja atividade foi identificada em todos os grupos, ainda que diferindo ligeiramente quanto a seu perfil de ativação dos seus alvos. A compreensão da biologia do tumor por meio de seu perfil transcricional é, portanto, uma potente ferramenta na prospecção de alvos para terapias antitumorais.

Gliomas are aggressive tumors that affect the nervous system. The impairment of this system by neoplasias may have a role in the poor prognosis associated to this disease. Therefore, studies are needed to understand the biological processes related to tumor survival. Impairments in these processes can be inferred from the differences in gene expression profiles from tumor cells to normal ones. In this work, we accessed the gene expression profiles of 254 human glial tumors biopsies towards systems biology tools, capable of analyzing the vast amount of data generated by Gene expression Microarrays. We identified similar gene expression profiles in tumors of different histological origins. Thus, we used these expression profiles to define (6) clusters of patients by the similarity of their gene expression profiles. We also accessed the transcriptional signatures for each cluster. These clusters differed on transcriptional activity, either in the global gene expression profile, or in gene networks related to some biological processes. We observed that the most aggressive tumors are more different from the control values than the milder ones. This impairment also reflects in the number of affected processes and the intensity of change. This gives rise to impairment of biological processes related to tumorigenic processes e. g. reprogramming of energy metabolism, impairments on cell death mechanisms and activation of genome repair pathways. We identified changes on gene expression patterns of these paths. We also identified the activation of the expression of genes related to stress response – antioxidant and survival genes, related to the transcription factor Kappa-B which was found to be activated in all clusters, perhaps these clusters have slight differences on their transcriptional patterns. Therefore, the understanding of tumor´s biology by means of their transcriptional profile is a powerful tool on prospecting antitumor therapies.