Avaliação da densidade do transportador da dopamina em adolescentes com transtorno de déficit de atenção e hiperatividade

Abstract

O Transtorno de Déficit de Atenção/ Hiperatividade (TDAH) é um transtorno comportamental caracterizado por desatenção e/ou hiperatividade, impulsividade causando prejuízo funcional em múltiplos ambientes. Anormalidades no circuito frontoestriatal, o qual é modulado pela dopamina, têm sido relatadas em pacientes com TDAH. Estudos estruturais e funcionais demonstram redução de tamanho e diminuição do fluxo sanguíneo cerebral (FSC) em áreas relacionadas à rede atencional como o lobos frontal, parietal e temporal, estriado e cerebelo. Da mesma forma, a maioria dos estudos que utilizaram radiofármacos seletivos para o transportador da dopamina (DAT), o qual tem um papel importante no metabolismo da dopamina, mostraram maior densidade de DAT estriatal em pacientes com TDAH em comparação com grupo controle. Devido ao fato de algumas pesquisas terem sugerido que anormalidades no fluxo sanguíneo cerebral em estruturas cortico-subcorticais poderiam estar relacionadas a mudanças no sistema dopaminérgico, decidimos investigar a relação entre a densidade do transportador da dopamina no estriado e a perfusão cerebral total. Foi utilizado, para avaliação do DAT, o radiofármaco Tc-99m TRODAT-1 com técnica tomográfica em SPECT e para avaliação da perfusão 99mTc- ECD. Dez adolescentes, diagnosticados com TDAH pelos critérios do DSM-IV, foram avaliados. A análise, através do SPM5, mostrou correlação negativa entre a densidade de DAT no estriado e o fluxo sanguíneo cerebral em cíngulo, frontal, temporal e cerebelo (pFDR<0,01). Buscando entender, um pouco mais, sobre a disponibilidade de DAT e o TDAH, desenvolvemos outra linha de pesquisa que teve como objetivo avaliar a densidade do DAT em indivíduos com TDAH usuários de substâncias psicoativas. O transtorno de uso de substâncias psicoativas (TUSP) é uma comorbidade frequente em adolescentes com TDAH. Crianças com TDAH, acompanhadas durante a transição para a adolescência, demonstram maior uso de drogas psicoativas que o grupo controle com crianças sem TDAH. Embora alguns estudos tenham demonstrado alterações na disponibilidade do DAT em indivíduos com TUSP pouco se sabe sobre a base neurobiológica da comorbidade. Muitas teorias tentam explicar o maior risco de TUSP em pacientes com TDAH. Alguns autores têm sugerido que indivíduos com TDAH fazem uso de drogas, como cocaína e maconha, na tentativa de minimizar os sintomas do TDAH. Indivíduos com TDAH têm disfunções que sugerem o envolvimento do sistema dopaminérgico, principalmente, os núcleos da base e córtex frontal. A literatura tem demonstrado que muitas drogas de abuso afetam tanto o córtex pré-frontal como estruturas subcorticais, apresentando alterações no sistema dopaminérgico. Assim, nós decidimos avaliar a densidade do DAT, utilizando SPECT com 99mTc- TRODAT-1, em adolescentes com TDAH, sem tratamento prévio com metilfenidato, que tinham a comorbidade de uso de substâncias psicoativas (cocaína e maconha) (TDAH+TUSP) e em adolescentes com TDAH sem a comorbidade (TDAH) e comparar com grupo controle sem TDAH e sem TUSP (controle) e grupo apenas com TUSP, sem comorbidade com TDAH (TUSP). Sessenta e dois indivíduos foram avaliados. TDAH (n=11), TDAH+TUSP (n=18), TUSP (n=14) e controle (n=19). A análise semi-quantitativa do potencial de ligação do 99mTc- TRODAT-1 mostrou que o grupo TDAH tinha aumento significativo da densidade de DAT em estriado em comparação aos outros três grupos. O grupo TDAH+TUSP, apesar de mostrar diminuição significativa da densidade de DAT em relação ao grupo TDAH, apresentou maior densidade em relação ao grupo somente TUSP sem que houvesse diferenças significativas em relação ao grupo controle (sem TDAH sem TUSP). Com base nestes achados, poderíamos especular que o uso de maconha e cocaína poderia ser a causa responsável por reduzir a densidade de DAT em indivíduos do grupo TDAH+TUSP e que esses resultados poderiam ajudar a entender a base da teoria de automedicação.

Attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD) is a behavioral disorder characterized by marked symptoms of inattention and hyperactivity, impulsivity causing significant functional impairment in multiple settings (e.g., school and home). Abnormalities of frontostriatal circuits, which are modulated by dopamine, have been found by imaging studies in patients with ADHD. Structural and functional studies have demonstrated reduction in size and decrease in the cerebral blood flow (CBF) in regions related to attentional networks such as frontal lobe, striatum, parietal and temporal lobes and cerebellum. In the same way, studies using special radiolabeled ligands selective of the dopamine transporter (DAT), which has a key function in dopamine metabolism, have showed higher striatal DAT availability in untreated patients with ADHD compared with controls. Due to the fact that some investigations have suggested that CBF abnormalities in cortical-subcortical structures may reflect responses associated with dopaminergic changes, we decided evaluate the relationship between dopamine transporter density in striatum and cortical-subcortical impairment in cerebral blood flow. 99mTc- TRODAT-1 SPECT was used to evaluated DAT density and 99mTc- ECD SPECT to assess brain perfusion. Ten adolescents diagnosed with ADHD according to DSM-IV criteria were investigated. Analysis with SPM5 showed a significant negative correlation between DAT density in the striatum and cerebral blood flow in the cingulate gyrus, frontal lobe, temporal lobe and cerebellum (pFDR<0.01). Seeking to understand more about the availability of DAT and ADHD, we developed another investigation that aimed to evaluate the density of DAT in individuals with ADHD and substance use disorder. Substance use disorder (SUD) is a common comorbidity of ADHD, frequently seen during adolescence. Children with ADHD monitored up to adolescence have significantly greater psychoactive drug use than children without ADHD. Although several studies have shown changes in DAT in these disorders, little is known about the neurobiological basis of the comorbidity. Several theories have been proposed to explain the increased risk for SUD in patients with ADHD. Some authors suggested that patients with ADHD use addictive substances in an attempt to self-medicate the symptoms of the disorder. Children with ADHD have dysfunctions suggesting the involvement of the dopaminergic circuits, mainly in the basal ganglia and frontal cortex. It is well documented that many drugs of abuse affect both prefrontal and subcortical areas resulting in alterations in the dopaminergic system too. Thus, we decided to evaluate striatal DAT density with 99mTc- TRODAT-1 in treatment-naive ADHD adolescents with SUD (ADHD+SUD) and without SUD (ADHD), compared to SUD adolescents without ADHD (SUD) and healthy control subjects (HC). Sixty two male age-matched subjects diagnosed with DSM-IV criteria were included: ADHD (n=11), ADHD+SUD (n=18); SUD (n=14) and HC (n=19). The ADHD group presented significantly higher striatal DAT density compared with ADHD+SUD, SUD and HC groups. Adolescents with ADHD+SUD had significantly lower DAT density than those with ADHD, but significantly higher DAT density than those with SUD only and no significant difference from the healthy control group. Our results might suggest that the use of cannabis and cocaine are responsible for the lower striatal DAT density in the ADHD+SUD compared to the ADHD group which would help to understand the neurobiological basis for the self-medication theory.