Comparação farmacocinética de duas formulações de alfapeginterferona em voluntários sadios

Abstract

Introdução: O processo de peguilação consiste de um método de modificação da estrutura proteica com o propósito de minimizar muitas das limitações que estão associadas às proteínas terapêuticas. A peguilação da alfainterferona representou vantagem ao permitir solucionar problemas desta formulação com igual ou maior eficácia que os interferons (INF) não peguilados. Uma absorção mais lenta tende a reduzir o Cmax e com isso pode haver redução da intensidade dos eventos adversos. Com uma velocidade de eliminação mais lenta, garantimos a conservação de concentrações inibitórias da replicação viral ao longo do tempo. O incremento significativo no tempo de permanência da molécula no organismo justifica a possibilidade de administração semanal do produto. Objetivo: Comparar o comportamento farmacocinético de duas formulações de alfapeginterferona, denominadas como Formulação A (alfapeginterferona 2a de 40 kDa) e Formulação B (alfapeginterferona 2b de 48 kDa). Métodos: Realizou-se um estudo de fase I, aleatório, cruzado, duplo cego e unicêntrico incluindo 31 voluntários do sexo masculino, sadios, com idade entre 19 e 35 anos. Estes sujeitos de pesquisa foram estudados em duas etapas com duração de 14 dias consecutivos cada uma e com cinco semanas de “wash-out” entre cada administração subcutânea (180 Qg de um dos produtos). A variável principal foi a avaliação da concentração sérica de alfapeginterferona, determinada por ensaio imunoenzimático em 15 coletas durante o tempo do estudo. Resultados: Não foram observadas diferenças entre as duas formulações para as medidas de magnitude (Cmax (p=0,318), ASC(0-336) (p=0,464)) nem de absorção (CAV(0-336) (p=0,384), MIT (p=0,299)). Os parâmetros farmacocinéticos de tempo apresentaram resultados significativamente maiores para a Formulação B em comparação a Formulação A (Tmax: 73 vs 54 horas (p=0,0010); MRT(0-336): 133 vs 115 horas (p=0,0324); Ke: 0,008 vs 0,009 horas(-1) (p=0,0153); t1/2: 192 vs 118 horas (p=0,0218), respectivamente). Conclusão: Conclui-se que a Formulação B apresentou os perfis farmacocinéticos de magnitude semelhantes aos da Formulação A e diferentes quanto aos parâmetros de tempo. Mais estudos são necessários para entendermos as repercussões clínicas destes achados.

Background: The pegylation process is a method to modify the protein structure in order to minimize many of the limitations associated with therapeutic proteins. The pegylation of interferon (IFN) alpha represented advantage in allowing to solve the problems this formulation. A slower absorption tends to reduce Cmax and so the intensity of the adverse events can be reduced. The slower rate of elimination ensures the retention of concentrations that are able to inhibit the viral replication over time up to the point of being able to delay the administration to a weekly application with equally effectiveness than the standard IFN. The significant increase in the permanence time of the molecule in the body justifies the possibility of a weekly administration of the product. Objectives: Compared the pharmacokinetic properties of two formulations of peginterferon: the formulation A - peginterferon alpha-2a of 40 kDa, and formulation B - peginterferon alpha-2b of 48 kDa. Methods: This randomized double-blind crossover phase I study, conducted in a single center with 31 healthy male volunteers aged 19 to 35 years in two phases of 14 consecutive days each and a five-week wash-out period between each subcutaneous administration of 180 Qg of one of the formulations. The main variable was the serum peginterferon concentrations in 15 samples collected during the study using an enzyme immunoassay (EIA). Results: There were no differences between the two formulations in magnitude parameters (Cmax (p=0,318), ASC(0-336) (p=0,464)) or absorption parameters (CAV(0-336) (p=0,384), MAT (p=0,299)). The analysis of time parameters revealed significantly longer times for formulation B than for formulation A (Tmax: 73 vs. 54 h (p=0,0010); MRT: 133 vs. 115 h (p=0,0324); ke: 0.008 vs. 0.009 h(-1) (p=0,0153); t1/2: 192 vs. 118 h (p=0,0218)). Conclusion: The pharmacokinetic profile of formulation B were similar to those of formulation A in what refers to magnitude parameters and different for time parameters. Further studies should be conducted to evaluate the clinical implications of these findings.