Efeito do ditelureto de difenila sobre as células neurais de ratos jovens : vias de sinalização, homeostase do citoesqueleto e neurodegeneração

Abstract

O telúrio é um elemento raro usado como componente industrial de muitas ligas. Estudos in vivo e in vitro demonstraram que compostos orgânicos do telúrio são neurotóxicos, entre eles podemos destacar o ditelureto de difenila [(PhTe)2]. Os efeitos provocados por esse organotelureto nos diferentes sistemas são importantes, no entanto, os observados no SNC são particularmente marcantes. Relatos têm demonstrado que o (PhTe)2 pode causar alterações no estado de fosforilação dos filamentos intermediários (FIs) neuronais e gliais, sendo os neurônios e astrócitos importantes alvos desse neurotoxicante. Considerando que o citoesqueleto é um importante alvo de neurotoxinas, nosso trabalho estudou o efeito do (PhTe)2 sobre alguns parâmetros bioquímicos do citoesqueleto neural. Ratos submetidos a uma injeção subcutânea de (PhTe)2 apresentaram alteração na fosforilação e/ou expressão das subunidades dos neurofilamentos (NF-H, NF-M e NF-L), da GFAP e da vimentina, bem como ativação das vias das MAPK e da PKA. Essas modificações são dependentes da estrutura estudada (cerebelo ou estriado) e da idade do animal. Além disso, uma única administração de (PhTe)2 em ratos jovens provocou morte neuronal e astrogliose. Quando o (PhTe)2 é administrado nas ratas mães durante os primeiros 14 dias de lactação verificamos que ocorre uma modificação no sistema fosforilante associado aos FIs nos filhotes, novamente de uma maneira estrutura (córtex cerebral, hipocampo, estrido ou cerebelo) e idade dependente. Além disso, verificou-se que esse organocalcogênio injetado nas ratas mães também age sobre as vias das MAPK e da PKA. Estudos in vitro mostraram que esse composto orgânico do telúrio causa hipofosforilação dos FIs neuronais e gliais no córtex cerebral. Esse efeito é mediado por alteração homeostase do cálcio e do glutamato, bem como pela inibição da PKA, alteração da fosforilação da proteína DARPP-32(Thr34) e ativação da PP1. No hipocampo temos uma ativação dos receptores glutamatérgicos ionotrópicos e metabotrópicos, acarretando uma alteração na homeostase do cálcio e ativação da PKC, PKCaMII e via das MAPK, conduzindo a um aumento de fosforilação dos FIs neuronais e gliais. Nossos resultados mostraram, portanto, que o (PhTe)2 altera a homeostase do citoesqueleto cerebral e que essa modificação é dependente do desenvolvimento do animal, da estrutura cerebral estudada, bem como da maneira de contato com esse neurotoxicante. Além disso, verificou-se o envolvimento de várias vias de sinalização nas ações desencadeadas pelo composto orgânico do telúrio sobre os FIs, estando elas muitas vezes interligadas. Esses resultados podem contribuir para o melhor entendimento dos mecanismos envolvidos em uma intoxicação com compostos de telúrio, sendo que o desequilíbrio do citoesqueleto pode estar associado à neurotoxicidade desse organotelureto.

Tellurium is a rare element used as a component of many industrial alloys. In vivo and in vitro studies have demonstrated that organic tellurium compounds are neurotoxic. We can highlight the organic coumpoud diphenyl ditelluride [(PhTe)2]. The effects caused by this organoteluride in different systems are important, however, the effects observed in the CNS are particularly striking. Reports have shown that (PhTe)2 can induces changes in the phosphorylation state of neuronal and glial intermediate filaments (IFs). The neurons and astrocytes are important targets of this neurotoxin. Considering that the cytoskeleton is an important target for neurotoxins, the aim of the present study was studied the effect of (PhTe)2 on some biochemical parameters of the neural cytoskeleton. Rats treated with a single subcutaneous (s.c.) injection of (PhTe)2 showed changes in the phosphorylation and / or expression of neurofilament subunit (NF-H, NF-M and NF-L), GFAP and vimentin, as well as activation of the MAPK pathway and PKA. These changes are dependent on the structure studied (cerebellum or striatum) and age of the animal. Furthermore, a single administration (PhTe)2 in young rats caused neuronal death and astrogliosis. When (PhTe)2 is administered in dams during the first 14 days of lactation we observed a change in the phosphorylating system associated with IFs in pups. This effect is dependent of the structure studied and the developmental stages of the pups. Furthermore, it was found that (PhTe)2 is administered in dams during the first 14 days of lactation also acts on the MAPK pathway and in the PKA. In vitro studies showed that the organic tellurium causes hipophosphorylation of the neuronal and glial IFs proteins in the cerebral cortex. This effect is mediated by change in calcium and glutamate homeostasis, inhibition of PKA, desphosphorylation of the protein DARPP-32 (Thr34) and activation of PP1. In the hippocampus have an activation of ionotropic and metabotropic glutamatergic receptors, causing an alteration in calcium homeostasis and activation of PKC, PKCaMII and MAPK pathway, leading to increased phosphorylation of neuronal and glial IFs. The results of this work showed that the (PhTe)2 changes cytoskeletal homeostasis in brain. This modification is dependent of the animal development, the brain structure studied, as well as the way of contact with the neurotoxin. Moreover, there is the involvement of different signaling pathways in the action of (PhTe)2 and they are often interconnected. These results may contribute to a better understanding of mechanisms involved in intoxication with tellurium compounds. The imbalance of the cytoskeleton may be associated with neurotoxicity of this organochalcogenide.