Investigação dos polimorfismos dos genes de polipeptídeos transportadores de ânions orgânicos (OATP) e a resposta ao tratamento com sinvastatina

Abstract

A prevenção das doenças cardiovasculares é, atualmente, uma das principais metas para o cuidado com a saúde nos países ocidentais. Os inibidores da HMG CoA redutase (estatinas) são os fármacos mais utilizados para a prevenção das doenças cardiovasculares devido a sua eficácia em reduzir os níveis de colesterol e por serem bem tolerados durante o tratamento. Apesar de serem eficazes, existe uma grande variabilidade interindividual à resposta ao tratamento com estatinas. Parte dessa variação pode ser explicada por fatores genéticos, que podem afetar tanto a farmacocinética quanto a farmacodinâmica desses fármacos. Na presente dissertação foram avaliados polimorfismos funcionais nos genes SLCO1B1 e SLCO1B3, que codificam os polipeptídeos transportadores de ânions orgânicos (OATPs) 1B1 e 1B3 respectivamente, e sua possível influência sobre a eficácia e segurança do tratamento com 20 mg diárias de sinvastatina em uma amostra de 161 indivíduos de ancestralidade européia da região metropolitana de Porto Alegre. Os genótipos dos polimorfismos 388A>G, 521T>C e 463C>A do gene SLCO1B1 e 334T>G e 699G>A do gene SLCO1B3 foram determinados por discriminação alélica com ensaios Taqman 5 -nuclease em PCR em tempo real. Polimorfismos do gene SLCO1B1 foram associados significativamente com a resposta ao tratamento com sinvastatina. A variante 388A>G foi significativamente associada com uma maior redução nos níveis de colesterol total e LDL colesterol nos pacientes tratados com sinvastatina (P = 0,011 e P = 0,013 respectivamente). Os haplótipos SLCO1B1*1b e SLCO1B1*14 foram associados significativamente com a redução dos níveis de LDL colesterol após 6 meses de tratamento (P = 0,016 e P = 0,019 respectivamente). As variantes do gene SLCO1B3 estudadas não parecem influenciar a resposta ao tratamento com sinvastatina. Os polimorfismos dos genes SLCO1B1 e SLCO1B3 não estão relacionados com o aparecimento de efeitos adversos devido ao uso de sinvastatina na amostra estudada. Os resultados relatados na presente dissertação demonstram a importância das variantes dos genes que codificam os OATPs para a farmacogenética dos inibidores de HMG CoA redutase. Entretanto, estudos em diferentes populações com as diferentes estatinas devem ser realizados futuramente para avaliar a influência dos polimorfismos dos OATPs na resposta às diferentes estatinas.

At present, cardiovascular disease prevention is the major goal of health care in western countries. HMG-CoA reductase inhibitors (statins) were the most utilized drugs in cardiovascular disease prevention due the high lipid-lowering efficacy and tolerance of treatment. Although a large interindividual variation in statin treatment response is frequently observed. Part of this variability could be explained by genetic factors that affect drug pharmacokinetics and pharmacodynamics. In the present study, we evaluated the influence of functional polymorphisms in SLCO1B1 and SLCO1B3 genes, those codifying organic anions transporters polypeptides (OATPs) 1B1 and 1B3 respectively, on simvastatin 20 mg per day treatment efficacy and tolerance in 161 subjects of European ancestry from Porto Alegre metropolitan region. The 388A>G, 521T>C and 463C>A SLCO1B1 gene polymorphisms and 334T>G and 699G>A SLCO1B3 gene polymorphisms were determined by allele discrimination with Taqman 5 -nuclease assays in real time PCR. SLCO1B1 gene polymorphisms were significantly associated with simvastatin treatment response. The 388A>G SNP was significantly associated with total cholesterol and LDL cholesterol reduction in patients treated with simvastatin (P = 0.011 e P = 0.013 respectively). SLCO1B1*1b and SLCO1B1*14 haplotypes were significantly associated with LDL cholesterol reduction 6 month treatment (P = 0.016 e P = 0.019 respectively). SLCO1B3 gene variants did not seem to influence the simvastatin treatment response. SLCO1B1 and SLCO1B3 gene polymorphisms were not related to the occurrence of adverse effects due to the use of simvastatin in the sample studied. The reported results in the present study demonstrated the OATPs variants are important to the HMG-CoA reductase inhibitor pharmacogenetics. However, future studies in populations and with different statins should be made to assess the OATP polymorphisms influence in response to statins.