Avaliação da expressão dos fatores angiogênicos VEGF a e seus receptores e FGFB em tecido hepático de pacientes com atresia biliar

Abstract

A atresia biliar (AB) é uma colangiopatia de etiologia indeterminada que leva à necessidade de transplante hepático, mesmo com a realização da Portoenterostomia em tempo hábil. O espessamento da camada média da artéria hepática sugere o envolvimento de um distúrbio angiogênico. Este estudo objetivou avaliar a expressão imunoistoquímica do VEGF A e seus receptores nas estruturas hepatobiliares de pacientes com AB. Nós avaliamos, por método semiquantitativo, a positividade do VEGF A, VEGFR1 e VEGFR2 em biópsia de fígados obtidas por ocasião da Portoenterostomia de crianças com AB (n=52),com (n=14) e sem (n=38) malformação extra-hepáticas. Seviram como controles, pacientes com colestase intra-hepática (CI)\ (n=7). A positividade do VEGFA foi também avaliada em explantes (n=33) e porta hepatis (n=16) de pacientes com AB. Avaliamos morfometricamente as variáveis positividade de CK7 (PCK7) em biópsia de pacientes com AB e a relação espessura da camada média arterial/ diâmetro luminal (REMD) em ramos da artéria hepática de pacientes com AB e de pacientes com CI. Nós encontramos que a positividade do VEGF A foi maior em pacientes com AB por ocasião da Portoenterostomia (p=0, 006) que nos outros grupos, enquanto que nos explantes, a positividade de VEGF A foi maior no parênquima (P<0.001). A positividade do VEGFR2 em ducto biliares e hepatócitos foi menor em pacientes com AB que nos casos de CI (P=0.023 e P=0.011, respectivamente). Maior positividade de CK7 ocorreu em pacientes com artérias e estruturas biliares positivas para VEGF A (P<0.001 e P=0.040, respectivamente). Nos pacientes com AB por ocasião da Portoenterostomia a positividade do VEGF A em estruturas biliares, artérias e hepatócitos correlacionou-se com PCK7 (P=0.031, P=0.031 e P=0.032, respectivamente). O VEGF A foi expresso no porta hepatis de pacientes com AB em artérias e em ductos biliares, principalmente nos pacientes sem malformações extra-hepáticas (P=0.013). A positividade do VEGF A associou-se com a maior REMD (P=0.016 e P=0.044, respectivamente). Nossos achados sugerem que a colangiopatia isquêmica, agravada pela proliferação biliar, ocorre na AB por ocasião da Portoenterostomia, começando no porta hepatis. O espessamento da camada média arterial está associada à expressão do VEGF A.

In Biliary atresia (BA) a cholangiopathy of elusive etiology leads to the need of liver transplantation regardless of timely performance of Portoenterostomy; hepatic arterial medial thickening suggests involvement of a disturbed angiogenesis. This study aimed to evaluate the immunohistochemical expression of VEGF A and its receptors in hepatobiliary structures in BA. We semiquantitatively analyzed the positivity rate of VEGF A, VEGF-R1 and -R2 in liver biopsies obtained at Portoenterostomy from infants with BA (n=52), with (n=14) and without (n=38) extrahepatic malformations. Controls were infants with intrahepatic cholestasis (IC, n=7). VEGF A positivity was also evaluated in explants (n=33) and at porta hepatis (n=16) from patients with BA. We morphometrically assessed the variables percentage of CK-7 positivity (PCK7) in biopsies from patients with BA, and the ratio medial layer thickness/luminal diameter (RMED) in hepatic arterial branches from infants with BA and IC. We found that arterial VEGF A positivity was higher in patients with BA at the time of Portoenterostomy (P=0.006) than in other groups, while explants’parenchyma presented the highest VEGF A positivity (P<0.001). Biliary and hepatocytic VEGFR2 positivity was lower in BA than IC (P=0.023 and P=0.011, respectively). Higher PCK7 occurred in arterial and biliary VEGF A-positive patients (P<0.001 and P=0.040, respectively). Biliary, arterial and hepatocytic VEGF A positivity in BA at Portoenterostomy was correlated with PCK7 (P=0.031, P=0.031 and P=0.032, respectively). VEGF A was expressed at porta hepatis from BA patients in arteries, and, in bile ducts mainly in patients without extrahepatic malformations (P=0.013). Biliary and arterial VEGF A positivity was associated with higher RMED (P=0.016 and P=0.044, respectively). Our findings suggest that an ischemic cholangiopathy, aggravated by biliary proliferation, exists in BA at the time of Portoenterostomy, beginning at porta hepatis. Medial layer thickening is associated with VEGF A expression.