Influência de polimorfismos nos genes PROC e F7 na dose terapêutica da varfarina

Abstract

A varfarina é o anticoagulante oral mais utilizado para a prevenção e tratamento de pacientes com desordens tromboembólicas arteriais e venosas. Ela impede a regeneração da vitamina K oxidada à forma reduzida, o que afeta a carboxilação e funcionalidade dos fatores de coagulação II, VII, IX e X e proteínas C, S e Z. Existe uma grande dificuldade de encontrar a dose terapêutica para cada paciente já que a farmacocinética e a farmacodinâmica do medicamento são influenciadas por fatores ambientais e genéticos. Isso pode resultar em sangramentos ou tromboembolismo até que a anticoagulação esteja controlada. Com o propósito de tornar o tratamento mais seguro, têm sido propostos algoritmos para predição da dose, que incluem fatores genéticos e não genéticos. Polimorfismos em diversos genes envolvidos no metabolismo e modo de ação da varfarina estão associados à dose terapêutica do anticoagulante. Os mais importantes são o CYP2C9 (codifica a enzima citocromo P450 2C9) e o VKORC1 (codifica a subunidade 1 do complexo vitamina K epóxido redutase). Os genes de proteínas dependentes de vitamina K também podem ter influência na dose, tais como o gene da proteína C (PROC) e do fator VII da coagulação (F7). Os objetivos deste estudo foram investigar a influência dos SNP’s PROC -1654C>T e F7 1238G>A na dose de varfarina e verificar a interação entre eles e outros fatores genéticos e nãogenéticos para possível inclusão em um algoritmo previamente elaborado. Foram estudados 279 pacientes eurodescendentes do Hospital de Clínicas de Porto Alegre, usuários de varfarina, com INR (relação normalizada internacional) dentro alvo. As genotipagens foram feitas por PCR/RFLP. Os testes estatísticos empregados foram ANOVA, exato de Fisher e regressão linear múltipla. Houve grande variabilidade entre as doses (7,5 a 85mg/semana), sendo 33,5mg/semana a dose média. Não houve diferença significativa entre as médias das doses de cada genótipo do PROC (P=0,4) e F7 (P=0,7). Também não houve diferença significativa de frequências genotípicas entre indivíduos com doses extremas (P=0,3 para PROC, e P=0,8 para F7). Em interação com outros fatores, os polimorfismos estudados não se mostraram associados à dose (P>0,05). Este estudo sugere que os SNP’s PROC -1654C>T e F71238G>A não estão associados com a dose terapêutica de varfarina na população do sul do Brasil.