Alterações na sinalização mediada por RAGE no modelo esporádico de Doença de Alzheimer com estreptozotocina

Abstract

A doença de Alzheimer (DA) é a principal causa de demência em humanos, com alto custo social e econômico. A DA é predominantemente uma doença esporádica, e a administração intracerebroventricular (ICV) de estreptozotocina (STZ) tem sido amplamente utilizada como um modelo animal de demência semelhante à DA. Embora a etiologia da DA permaneça desconhecida, alterações como o metabolismo da glicose e a ativação de receptores para produtos finais de glicação avançada (RAGE) parecem estar subjacentes à sua patogênese. Nossa hipótese é que o metilglioxal (MG), uma toxina endógena derivada da via glicolítica, poderia ser o precursor de produtos finais de glicação avançada que ativam o RAGE e que, consequentemente, podem ativar a NADPH oxidase (NOX) da membrana, contribuindo para o estado inflamatório do modelo e da doença. Administramos ICVSTZ em ratos Wistar e avaliamos vários parâmetros neuroquímicos no hipocampo, particularmente a atividade da glioxalase 1 (GLO-1), que serve como um índice de altos níveis de MG, e os conteúdos de RAGE e NOX-2, a isoforma mais abundante de NOX no cérebro. Nos tempos avaliados (4 e 24 semanas após STZ), observamos prejuízo cognitivo, aumento do conteúdo de beta-amiloide e aumento da fosforilação da proteína tau. Um aumento persistente na atividade de GLO-1 foi encontrado, bem como aumento nos conteúdos de RAGE e NOX-2, sugerindo comprometimento astroglial e microglial. O aumento de NOX-2 pode refletir atividade microglial elevada (confirmada pelo marcador IBA-1), o que pode contribuir para a disfunção e poda sináptica descritas na literatura, tanto neste modelo quanto em pacientes com DA. Além disso, reforçando essa possibilidade, encontramos uma redução na comunicação colinérgica no hipocampo (conforme demonstrado pela diminuição da colina acetiltransferase), uma redução no BDNF e um aumento no TGF-β, cuja combinação pode resultar em deterioração sináptica.

Alzheimer’s disease (AD) is the leading cause of dementia in humans, with a high social and economic cost. AD is predominantly a sporadic disease, and the intracerebroventricular (ICV) administration of streptozotocin (STZ) has been widely used as an AD-like animal model of dementia. While the etiology of AD remains unknown, changes such as glucose metabolism and activation of receptors for advanced glycation end products (RAGE) seem to underlie its pathogenesis. We hypothesized that methylglyoxal, an endogenous toxin derived from the glycolytic pathway, could be the precursor of advanced glycated end products that activates RAGE and that, consequently, may activate membrane NADPH oxidase (NOX), contributing to the inflammatory status of the model and the disease. We administered ICV-STZ to Wistar rats and evaluated several neurochemical parameters in the hippocampus, particularly glyoxalase 1 (GLO-1) activity, which serves as an index of high levels of methylglyoxal, and the contents of RAGE and NOX-2, the most abundant brain NOX isoform. At the times evaluated (4 and 24 weeks after STZ), we observed cognitive deficit, increased beta-amyloid content and increased tau phosphorylation. A persistent increase in GLO-1 activity was found, as well as increases in RAGE and NOX-2 contents, suggesting astroglial and microglial commitment. The increase in NOX-2 may reflect elevated microglial activity (confirmed by IBA-1 marker), which may contribute to the synaptic dysfunction and pruning described in the literature, both in this model and AD patients. Furthermore, reinforcing this possibility, we found a reduction in cholinergic communication in the hippocampus (as shown by decreased choline acetyltransferase), a reduction in BDNF and an increase in TGF-β, the combination of which may result in synaptic deterioration.