Perfil celular transcriptômico em regiões cerebrais vulneráveis e resilientes à Doença de Alzheimer

Abstract

Introdução: Durante o envelhecimento e a progressão da doença de Alzheimer, diferentes regiões cerebrais apresentam graus variados de vulnerabilidade à degeneração. Regiões como córtex entorrinal e o hipocampo estão entre as primeiras afetadas, enquanto áreas como o cerebelo tendem a permanecer preservadas até estágios mais avançados. Evidências crescentes sugerem que a composição e o comportamento de tipos celulares diversos no cérebro podem contribuir para essa heterogeneidade regional, embora suas assinaturas moleculares ao longo da progressão da doença de Alzheimer ainda não estejam completamente elucidadas. Objetivo: Identificar potenciais assinaturas celulares de vulnerabilidade e resiliência associadas a diferentes regiões cerebrais na doença de Alzheimer. Metodologia: Foi realizada uma busca estruturada no GEO DataSets, utilizando termos Medical Subject Headings (MeSH) e operadores booleanos para selecionar estudos transcriptômicos em tecido cerebral humano afetado pela doença de Alzheimer. Foram incluídos 22 conjuntos de dados transcriptômicos de microarranjo de tecido cerebral humano post mortem, abrangendo mais de 2.500 indivíduos. As regiões incluídas foram: hipocampo, córtices entorrinal, frontal, temporal, visual e cerebelo. As análises foram conduzidas por meio do pacote PSEA (Population-Specific Expression Analysis), permitindo a inferência de expressão gênica específica de tipos celulares como astrócitos, microglia, neurônios, oligodendrócitos e células endoteliais. As assinaturas diferenciais foram integradas a dados de neuroimagem e biomarcadores da coorte Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative (ADNI) para validação funcional. Resultados: Os resultados revelaram predomínio de genes diferencialmente expressos (DEGs) em astrócitos em todas as regiões analisadas, seguidos por células endoteliais. Análises de ontologia gênica indicaram funções distintas dos astrócitos entre regiões vulneráveis e resilientes, como regulação da plasticidade sináptica no hipocampo e vias do sistema ubiquitinaproteassoma no córtex entorrinal. A validação proteômica destacou correlações entre níveis de Aquaporina 4 (AQP4) no líquido céfalorraquidiano (LCR) e biomarcadores da doença de Alzheimer, como estrutura hipocampal e desempenho cognitivo. Além disso, níveis de Ubiquitin C-Terminal Hydrolase L5 (UCHL5) no LCR apresentaram associações distintas conforme o grupo clínico: em indivíduos cognitivamente saudáveis, associaramse a níveis de tau; em indivíduos com comprometimento cognitivo, a biomarcadores como β-amiloide 42 (Aβ42), proteína ácida fibrilar glial (GFAP), Mini Exame do Estado Mental (MMSE). Conclusão: Esses achados apontam que um perfil transcriptômico específico relacionado a astrócitos possam contribuir para a vulnerabilidade regional na doença de Alzheimer.

Introduction: During aging and the progression of Alzheimer’s disease (AD), different brain regions exhibit varying degrees of vulnerability to degeneration. Regions such as the entorhinal cortex and hippocampus are among the first to be affected, while areas like the cerebellum tend to remain preserved until later stages. Growing evidence suggests that the composition and behavior of different types of cells in the brain may contribute to this regional heterogeneity, although their molecular signatures throughout AD progression remain incompletely understood. Objective: To identify potential cellular signatures of vulnerability and resilience associated with different brain regions in Alzheimer’s disease. Methods: A structured search was performed in GEO DataSets using Medical Subject Headings (MeSH) terms and Boolean operators to select transcriptomic studies of human brain tissue affected by Alzheimer’s disease. A total of 22 post-mortem human brain microarray transcriptomic datasets were included, comprising over 2,500 individuals. The brain regions analyzed included the hippocampus, entorhinal, frontal, temporal, and visual cortices, as well as the cerebellum. Analyses were conducted using the PSEA (Population-Specific Expression Analysis) package, enabling the inference of cell type-specific gene expression, including astrocytes, microglia, neurons, oligodendrocytes, and endothelial cells. Differential signatures were integrated with neuroimaging and biomarker data from the Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative (ADNI) cohort for functional validation. Results: The results revealed a predominance of differentially expressed genes (DEGs) in astrocytes across all analyzed regions, followed by endothelial cells. Gene ontology analyses indicated distinct astrocytic functions between vulnerable and resilient regions, such as regulation of synaptic plasticity in the hippocampus and ubiquitin-proteasome pathway in the entorhinal cortex. Proteomic validation highlighted correlations between cerebrospinal fluid Aquaporine 4 (CSF AQP4) levels and Alzheimer’s disease biomarkers, including hippocampal structure and cognitive performance. Additionally, Ubiquitin C-Terminal Hydrolase L5 (CSF UCHL5) levels showed different associations depending on clinical group: in cognitively healthy individuals, they were associated with tau levels, while in cognitively impaired individuals, they correlated with biomarkers such as Amiloyd-β 42 (Aβ42), Glial fibrillary acidic protein (GFAP), and Mini-Mental State Examination (MMSE). Conclusion: These findings suggest a specific astrocyte transcriptomic profile contributing to brain vulnerability in Alzheimer’s disease.