Qualificação do desempenho e validação do processo de obtenção de comprimidos por compressão direta em escala piloto

Abstract

Estudos de qualificação e validação de processos são amplamente requisitados por agências regulatórias na produção de medicamentos. Entretando, uma abordagem pouco explorada pela literatura é o emprego de equipamentos qualificados e processos validados em estudos de formulação. O presente trabalho objetiva desenvolver uma proposta de qualificação do desempenho e validação do processo de compressão direta em escala piloto e aplicar o processo validado, como uma ferramenta de garantia da qualidade, com auxílio de um fármaco-modelo. Primeiramente, foi obtida e caracterizada uma mistura padronizada de adjuvantes farmacêuticos de referência. Em seguida, realizou-se a qualificação de uma máquina de comprimir rotativa instrumentada pela avaliação dos principais parâmetros, sejam eles Altura do Rodete Superior, Volume da Câmara de Compressão, Velocidade da Platina, e Pré-compressão, em condições reais de produção. Após análise estatística, concluiu-se que os parâmetros avaliados produzem o efeito esperado sobre as variáveis Peso, Dureza, Espessura, Forças de Compressão, Ejeção e Précompressão dos compactos produzidos, de maneira reprodutível e que o processo de compressão direta demonstrou estabilidade estatística e elevada capacidade em originar comprimidos com características de qualidade previamente definidas. O processo validado foi, então, aplicado a um estudo de formulação de comprimidos de carbamazepina obtidos pela compressão direta de nove misturas físicas, binárias e ternárias, com celulose microcristalina e macrogol 8000, em diferentes proporções. A carbamazepina utilizada foi caracterizada como a forma cristalina B. Os estudos físico-químicos dos componentes, misturas, e comprimidos revelou manutenção da forma cristalina da carbamazepina durante o processo de compressão. A avaliação dos perfis de liberação in vitro do fármaco corroborou com o apresentado na literatura para as formulações binárias. Os perfis de dissolução inesperados das formulações ternárias, com cinética de liberação semelhante a de ordem zero, puderam ser explicados pela formação de diferentes cristais de CBZ diidrato com hábito cristalino isométrico.

Qualification and process validation studies are currently required by regulatory agencies in pharmaceutical manufacturing. However, little attention has been given to the way How these procedures should be conduced and the lack of more specific literature become evident. Thus, in the present work a practicable approach for a rotary press qualification and its insertion in a direct compression process validation strategy are described. Additionally, the equipment performance qualification was assessed in the tabletting of the model-drug carbamazepine at pilotscale production. Thus, a standard powders mixture was obtained and characterized. The qualification of a rotary tablet press was conducted concerning the main equipment parameters, namely Upper Compaction Roll Height, Die Cavity Volume, Compression Rate and Pre-compression, at real manufacturing situations. After proper statistical analysis, it was observed that the equipment parameters had the expected effect over the variables Weight, Hardness, Thickness, Compression, Ejection and Pre-compression force, in a reproducible manner and that the tabletting process undergoes with statistical stability and has elevated capability in originate tablets with previous determined specifications. The validated process was then applied to a CBZ tablet formulation study. The tablets were obtained by the direct compression of nine binary and ternary physical mixtures of CBZ, microcrystalline cellulose and polyoxyethylene glycol 8000. The CBZ raw material was characterized as the monoclinic form B. The physico-chemical studies of the components, mixtures and tablets revealed no CBZ polymorphic transition during the tabletting process. The evaluation of the in vitro dissolution profiles corroborated with the literature concerning the binary physical mixtures. The unexpected dissolution behavior of the ternary formulations, with apparent zero-order kinetic process, was ascribed to the formation of new and large CBZ dihydrate crystals, with an unusual isomeric crystal habit.