Navegando pelas perspectivas da cronomedicina : um estudo sobre ritmos circadianos, sintomas depressivos e preditores de resposta ao tratamento antidepressivo

Abstract

Alterações na organização do sistema circadiano têm sido relacionadas ao desenvolvimento e agravamento de doenças, como depressão. As variações sazonais de iluminação estão associadas ao desenvolvimento de sintomas depressivos em episódios de Depressão Sazonal em humanos, embora sejam pouco exploradas na Depressão Maior. Além disso, outros marcadores relacionados a atividade do sistema circadiano, como níveis de atividade-repouso e secreção de melatonina foram relacionados como fator de risco e explorados como fator prognóstico na depressão. Nesse trabalho, objetivamos propor um questionário para avaliar variação sazonal de comportamento e explorar o a relação dos níveis de 6-sulfatoximeltatonina e parâmetros de actigrafia quanto ao seu papel prognóstico na depressão. Essa tese foi então divido em 2 projetos. No primeiro projeto, exploramos a percepção de mudanças sazonais resultantes de mudanças periódicas na luz solar em países com diferentes características de fotoperíodo. O objetivo deste estudo foi investigar a autopercepção dos domínios afetivo, somático e cognitivo do Winter Behavior Questionnaire por meio de dimensionalidade e análise de redes em sujeitos do Brasil (n=396), Canadá (n=394) e Espanha ( n=400). Na amostra completa, observamos aumento da percepção nos itens Tristeza, Irritabilidade, Pessimismo e Ansiedade durante o inverno. Além disso, a análise fatorial indicou que a Sonolência covariou na mesma direção dos itens afetivos, sugerindo uma possível interação entre eles. Na análise de Funcionamento dos Itens Diferenciais, sujeitos do Brasil, Energia e Motivação para Praticar Exercícios estiveram fortemente relacionadas com outros itens do Winter Behavior Questionnaire, o que não foi observado nos demais países. No segundo projeto, o estudo teve como objetivo avaliar parâmetros cronobiológicos, como sono, níveis de 6-sulfatoximelatonina e outros derivados da actigrafia, como potenciais preditores de resposta adequada ao tratamento na depressão. Foram incluídas 98 mulheres adultas com diagnóstico confirmado de depressão. Os participantes preencheram questionários padrão (Escala de Avaliação de Depressão de Hamilton – HAM-D; Questionário de Cronotipo de Munique – MCTQ) no início do estudo e após 4 semanas de tratamento. Amostras urinárias para avaliação de 6-sulfatoximelatonina foram coletadas no dia anterior e imediatamente após a administração do tratamento farmacológico, e 28 dias contínuos de dados de actigrafia foram coletados durante o protocolo. Os participantes foram classificados em respondedores ou não respondedores ao tratamento antidepressivo em 4 semanas (diminuição ≥50% na pontuação HAM-D). As variáveis que previram uma melhor resposta ao tratamento em um modelo controlado para idade, sexo e tratamentos anteriores foram os níveis mais elevados de atividade (M10 - atividade média nas 10 horas mais ativas nas 24 horas do dia) e um centro mais cedo das 10 horas mais ativas (M10c), bem como menor intradaily variability (IV) de exposição luminosa. Os parâmetros do sono e os níveis de 6-sulfatoximelatonina não se associaram resposta precoce ao tratamento. Dentre os item avaliados, itens de dominio afetivo e cognitivo tendem a apresentar variação sazonal. Além disso, demonstramos que marcadores de atividade-repouso e exposição a luz derivados de actigrafia estão relacionados com melhor resposta a tratamento antidepressivo em indivíduos com depressão.

Changes in the organization of the circadian system have been related to the development and worsening of diseases, such as depression. Seasonal variations in lighting are associated with the development of depressive symptoms in episodes of Seasonal Depression in humans, although they are little explored in Major Depression Disorder. Furthermore, other markers related to the activity of the circadian system, such as activity-rest levels and melatonin secretion, have been linked as risk factors and explored as prognostic factors in depression. In this work, we aimed to propose a questionnaire to evaluate seasonal variation in behavior and explore the relationship between 6-sulfatoxymeltatonin levels and actigraphy parameters regarding their prognostic role in depression. This thesis was then divided into 2 projects. In the first project, we explored the perception of seasonal changes resulting from periodic changes in sunlight in countries with different photoperiod characteristics. The objective of this study was to investigate the self-perception of the affective, somatic, and cognitive domains of the Winter Behavior Questionnaire through dimensionality and network analysis in subjects from Brazil (n=396), Canada (n=394) and Spain (n=400). In the full sample, we observed an increased perception in Sadness, Irritability, Pessimism and Anxiety items during the winter. Furthermore, factor analysis indicated that sleepiness covaried in the same direction as affective items, suggesting a possible interaction between them. In Differential Function Analysis, in subjects from Brazil, Energy and Motivation to exercise items were strongly related to other items of the Winter Behavior Questionnaire, which was not observed in other countries. In the second project, the study aimed to evaluate chronobiological parameters, such as sleep, levels of 6-sulfatoxymelatonin and actimetry metrics, as potential predictors of adequate response to treatment in depression. 98 adult women with a confirmed diagnosis of depression were included. Participants completed standard questionnaires (Hamilton Depression Rating Scale – HAM-D; Munich Chronotype Questionnaire – MCTQ) at baseline and after 4 weeks of treatment. Urinary samples for assessment of 6-sulfatoxymelatonin were collected the day before and immediately after the administration of pharmacological treatment, and 28 continuous days of actigraphy data were collected during the protocol. Participants were classified as responders or non-responders to antidepressant treatment at 4 weeks (≥50% decrease in HAM-D score). The variables that predicted a better response to treatment in a model controlled for age, sex and previous treatments were higher levels of activity (M10 - average activity in the 10 most active hours of the 24-hour day) and an earlier center of 10 more active hours (M10c), as well as lower intradaily variability (IV) of light exposure. Sleep parameters and 6-sulfatoxymelatonin levels were not associated with early response to treatment. Among the items evaluated, items in the affective and cognitive domain tend to present seasonal variation. Furthermore, we demonstrated that activity-rest markers and light exposure derived from actigraphy are related to better response to antidepressant treatment in individuals with depression.