Canalopatia relacionada ao KCNMA1 : relato de caso e revisão da literatura

Abstract

A canalopatia relacionada ao gene KCNMA1 é um distúrbio neurológico raro. É uma condição causada por variantes patogênicas no gene KCNMA1, que decodifica a subunidade alfa do canal de potássio BK, sensível a voltagem e cálcio. As manifestações clínicas são diversas, podendo incluir epilepsia, atraso no desenvolvimento neuropsicomotor, deficiência intelectual e distúrbios de movimento. A identificação e análise funcional dos canais iônicos, diferenciando mutações que causam ganho de função (GOF) ou perda de função (LOF), tornou-se essencial para o manejo farmacológico. Apresentamos o caso de um menino de 23 meses com episódios paroxísticos de parada comportamental com hipotonia axial e hipertonia de extremidades. Apesar do uso de múltiplos fármacos antiepilépticos e de várias intervenções terapêuticas, o paciente apresentava até 112 episódios diários destes episódios. Fez videomonitorização eletroencefalográfica que evidenciou ausência de concomitante eletroencefalográfico durante os eventos. Exames para narcolepsia tipo 1 e doenças relacionadas a cataplexia sem narcolepsia também resultaram negativos. O painel genético de epilepsia identificou uma variante patogênica de GOF no gene KCNMA1 (N999S), associada à discinesia não cinesiogênica tipo 3 (PNKD3). O tratamento com lisdexanfetamina resultou em uma redução significativa dos episódios, melhorando o controle dos sintomas e a qualidade de vida. Este caso destaca a importância do diagnóstico molecular e da análise funcional no manejo de canalopatias raras. A medicina de precisão, apoiada por avanços nos testes genéticos e funcionais, oferece promessas para o aprimoramento das estratégias de tratamento individualizado. Avanços futuros nas técnicas de inteligência artificial, como deep learning ou machine learning, podem otimizar ainda mais o diagnóstico e manejo dessas condições genéticas raras e complexas.

KCNMA1-related channelopathy is a rare neurological disorder caused by pathogenic variants in the KCNMA1 gene, which encodes the alpha subunit of the large-conductance, voltage- and calcium-activated potassium (BK) channel. The clinical manifestations of this condition are diverse and may include epilepsy, neuropsychomotor developmental delay, intellectual disability, and movement disorders. The identification and functional characterization of ion channel mutations, distinguishing between gain-of-function (GOF) and loss-of-function (LOF) variants, have become critical for pharmacological management. We present the case of a 23-month-old boy with paroxysmal episodes of behavioral arrest, axial hypotonia, and limb hypertonia. Despite treatment with multiple antiepileptic drugs and various therapeutic interventions, the patient experienced up to 112 daily episodes. Video-electroencephalographic (EEG) monitoring revealed no concomitant electroencephalographic abnormalities during these events. Testing for type 1 narcolepsy and cataplexy-related disorders without narcolepsy yielded negative results. A genetic epilepsy panel identified a pathogenic GOF variant in the KCNMA1 gene (N999S), associated with paroxysmal non-kinesigenic dyskinesia type 3 (PNKD3). Treatment with lisdexamfetamine led to a significant reduction in episode frequency, improving symptom control and overall quality of life. This case underscores the critical role of molecular diagnostics and functional analysis in the management of rare channelopathies. Precision medicine, supported by advancements in genetic and functional testing, holds promise for enhancing individualized treatment strategies. Future advancements in artificial intelligence techniques, such as deep learning and machine learning, may further optimize the diagnosis and management of these rare and complex genetic conditions.