Parkinson's disease genetics in admixed populations : a Latin American study

Abstract

INTRODUCTION: Parkinson’s disease (PD) is a neurodegenerative disorder influenced by both genetic and environmental factors, with approximately 15% of cases attributed to monogenic forms, and GBA1 as the major risk factor. While monogenic cases are relatively rare, the majority of PD cases are influenced by polygenic factors, where genome-wide association studies (GWAS) have identified common variants contributing to PD risk through polygenic risk scores (PRS). Understanding the genetic landscape of PD is crucial for risk prediction, personalized treatment, and improving clinical outcomes. However, most genetic studies have focused on European populations, leaving Latin American groups underrepresented. OBJECTIVE: To describe the genetic landscape of PD in Latin America. METHODS: We conducted a systematic review to assess the current knowledge of monogenic PD in the region, followed by a cross-sectional study to evaluate the frequency and distribution of PD-related genes in a cohort of PD patients from southern Brazil and Santiago, Chile, using a next-generation sequencing panel. Finally, we conducted PRS calculations across seven ancestries, including Latin Americans, and compared their performance. RESULTS: Article 1: “Frequency of Hereditary and GBA1-Related Parkinsonism in Latin America: A Systematic Review and Meta-Analysis”. This systematic review assessed the frequency and distribution of genetic parkinsonism in Latin America. Among 7,668 Latin American patients, pathogenic variants were identified in 19 genes. The frequencies of pathogenic variants were: LRRK2 (1.38%, 95% CI: 0.52-2.57), PRKN (1.16%, 95% CI: 0.08-3.05), and GBA1 (4.17%, 95% CI: 2.57-6.08). Article 2: “Genetics of Parkinson’s Disease in South America: a cross-sectional pilot study of Southern Brazil and Central Chile”. We recruited 285 PD patients, including 162 from Brazil and 123 from Chile. After quality control, 230 samples were analyzed. Potential disease-causing variants were identified in 26 patients (11.3%), with GBA1 accounting for 79% of cases in Brazil and LRRK2 variants comprising 83% in Chile. Other pathogenic variants included DJ1 p.T154A and SQSTM1 p.P308L. Additionally, 53 variants of uncertain significance, including eight novel variants, were identified. No pathogenic bi-allelic variants were identified in PRKN, or PINK1. Article 3: “Insights into Ancestral Diversity in Parkinson’s Disease Risk: A Comparative Assessment of Polygenic Risk Scores”. We constructed 105 PRS across individual-level data from seven diverse ancestries. A cross-ancestry conventional PRS comparison utilized the 90 known European PD risk loci, with weighted effects from European, East Asian, Latino/Admixed American, and African/Admixed summary statistics. A refined best-fit PRS approach was also applied using multi-ancestry meta-analyzed summary statistics and p-value thresholding to enhance prediction in a global setting. Despite an AUC of 0.62, the Latin American population showed limited discriminative ability, with sensitivity (0.99), specificity (0.01), and a balanced accuracy of 0.51 using the conventional model, which outperformed the best-fit PRS. CONCLUSION: Our findings highlight the significant genetic diversity of PD patients in Latin America. Despite ongoing research and collaboration, further efforts are needed to address underrepresentation and improve understanding of genetic risk in this population.

INTRODUÇÃO: A Doença de Parkinson (DP) é um transtorno neurodegenerativo influenciado por fatores genéticos e ambientais, com cerca de 15% dos casos atribuídos a formas monogênicas, sendo o gene GBA1 o principal fator de risco. Embora os casos monogênicos sejam relativamente raros, a maioria dos casos de DP é influenciada por fatores poligênicos, onde estudos de associação genômica ampla (GWAS, do inglês, genome-wide association study) identificaram variantes comuns que contribuem para o risco de DP através de escores de risco poligênico (PRS). Compreender o panorama genético da DP é crucial para a predição de risco, tratamento personalizado e melhora dos desfechos clínicos. No entanto, a maioria dos estudos genéticos tem se concentrado em populações europeias, deixando os grupos latino-americanos sub-representados. OBJETIVO: Descrever o panorama genético da DP na América Latina. MÉTODOS: Realizamos uma revisão sistemática para avaliar o conhecimento atual sobre DP monogênica na região, seguida de um estudo transversal para avaliar a frequência e distribuição de genes relacionados à DP em uma coorte de pacientes do sul do Brasil e Santiago, Chile, usando um painel de sequenciamento de nova geração. Finalmente, realizamos cálculos de PRS em sete ascendências, incluindo latino-americanos, e comparamos seu desempenho. RESULTADOS: Artigo 1: “Frequência de Parkinsonismo Hereditário e Relacionado ao GBA1 na América Latina: Uma Revisão Sistemática e Meta-Análise”. Esta revisão sistemática avaliou a frequência e distribuição do parkinsonismo genético na América Latina. Entre 7.668 pacientes latino-americanos, foram identificadas variantes patogênicas em 19 genes. As frequências de variantes patogênicas foram: LRRK2 (1,38%, IC 95%: 0,52-2,57), PRKN (1,16%, IC 95%: 0,08-3,05) e GBA1 (4,17%, IC 95%: 2,57-6,08). Artigo 2: “Genética da Doença de Parkinson na América do Sul: um estudo piloto transversal no sul do Brasil e no centro do Chile”. Recrutamos 285 pacientes com Doença de Parkinson, sendo 162 do Brasil e 123 do Chile. Após o controle de qualidade, 230 amostras foram analisadas. Variantes potencialmente causadoras da doença foram identificadas em 26 pacientes (11,3%), com GBA1 representando 79% dos casos no Brasil e variantes de LRRK2 correspondendo a 83% no Chile. Outras variantes patogênicas incluíram DJ1 p.T154A e SQSTM1 p.P308L. Além disso, foram identificadas 53 variantes de significado incerto, incluindo oito variantes novas. Não foram identificadas variantes bialélicas patogênicas em PRKN ou PINK1. Artigo 3: “Perspectivas sobre a Diversidade Ancestral no Risco de Doença de Parkinson: Uma Avaliação Comparativa de Escores de Risco Poligênico”. Construímos 105 PRS com dados de nível individual de sete ancestralidades diferentes. Uma comparação de PRS entre ascendências usou os 90 loci de risco de DP europeus conhecidos, com efeitos ponderados de estatísticas sumárias de europeus, asiáticos orientais, latinos/mestiços miscigenados e africanos/miscigenados. Um modelo refinado de PRS com o melhor ajuste foi aplicado usando meta-análises multiancestrais e limiares de p-valor para melhorar a predição em um contexto global. Apesar de uma área sobre a curva de 0,62, a população latino-americana mostrou capacidade discriminativa limitada, com sensibilidade (0,99), especificidade (0,01) e uma precisão balanceada de 0,51 no modelo convencional, que superou o PRS de melhor ajuste. CONCLUSÃO: Nossos resultados destacam a significativa diversidade genética de pacientes com DP na América Latina. Apesar das pesquisas em andamento e das redes de colaboração, são necessários mais esforços para enfrentar a sub-representação em estudos genéticos e melhorar a compreensão do risco genético nessa população.