Influência do peptídeo semelhante ao glucagon 1 (GLP-1) em diferentes espécies : ações fisiológicas e farmacológicas em cães e gatos e efeitos na regulação do metabolismo intermediário em ratas wistar ovariectomizadas

Abstract

O peptídeo semelhante ao glucagon 1 (GLP-1) é um hormônio intestinal que estimula a secreção de insulina nas ilhotas pancreáticas. Os receptores de GLP-1 (GLP1R) estão presentes no sistema nervoso central (SNC), tecido adiposo branco (TAB), estômago e outros órgãos, regulando o metabolismo intermediário e o consumo de alimentos. Devido a esses efeitos, os agonistas do GLP-1R (GLP-1RAs) são utilizados no tratamento da obesidade e diabetes mellitus tipo 2 (DM2). Além do GLP-1, os estrógenos, principalmente o β-estradiol (E2), também estão intimamente ligados a obesidade e DM2 e suas ações geram diferenças metabólicas significativas entre homens e mulheres e especialmente entre mulheres pré e pós-menopausa. Os GLP-1RAs e os estrógenos apresentam efeitos semelhantes em tecidos como SNC, TAB e células β pancreáticas, ativando vias similares, o que sugere que possuam efeitos sinérgicos. Apesar do uso crescente dos GLP-1RAs, ainda existem lacunas no entendimento de suas ações, como possíveis ações espécie-especificas e interações com outros hormônios. Este estudo possui dois objetivos principais: analisar os efeitos do fisiológicos GLP-1 e farmacológicos dos GLP-1RAs em cães e gatos, e investigar como a ovariectomia influencia a ação do GLP-1 em tecidos reguladores do metabolismo intermediário. Os resultados foram organizados em dois artigos. O primeiro artigo, “Physiological and pharmacological actions of glucagon like peptide-1 (GLP-1) in domestic animals”, resume as ações do GLP-1 em animais domésticos e suas aplicações na medicina veterinária. Em cães diabéticos, os medicamentos baseados em GLP-1 reduziram a glicemia e aumentaram a captação de glicose, enquanto em gatos diabéticos reduziram a variabilidade glicêmica e a necessidade de insulina exógena. Contudo, os dados atuais são insuficientes para recomendar o uso clínico generalizado desses medicamentos em animais domésticos. O segundo artigo, “Interactions between glucagon like peptide 1 (GLP-1) and estrogens regulates lipid metabolism in female Wistar rats”, investigou as interações entre GLP-1 e estrógenos em ratas fêmeas submetidas à ovariectomia (OVR). Após 20 dias, foi realizado um tratamento ex vivo com liraglutida (10μM), um GLP-1RA. Os resultados mostraram que a OVR aumentou o catabolismo lipídico no TAB perirrenal (TABpr) e a lipólise basal no TAB subcutâneo (TABsc), enquanto o GLP-RA aumentou a lipólise estimulada no TABsc. A análise de transcriptomas disponíveis na literatura revelou que, ao contrário do GLP-1RA, a ovariectomia promoveu alterações significativas na transcrição genica no TAB, indicando que os efeitos sistémicos semelhantes do GLP-1 e dos estrogénios não derivam das mesmas alterações transcricionais. De forma geral, os resultados sugerem potenciais efeitos terapêuticos sinérgicos entre GLP-1 e estrogênios no tratamento de distúrbios metabólicos como obesidade e DM2.

Glucagon-like peptide 1 (GLP-1) is an intestinal hormone that stimulates insulin secretion in the pancreatic islet. GLP-1 receptors (GLP1-R) are present in the central nervous system (CNS), white adipose tissue (WAT), stomach, and other organs, and regulate intermediary metabolism and food intake. Due to these effects, GLP-1 receptor agonists (GLP-1RAs) are used in the treatment of obesity and type 2 diabetes mellitus (DM2). In addition to GLP-1, estrogens are also closely linked to obesity and DM2, and their actions generate significant metabolic differences between men and women, and especially between pre- and postmenopausal women. GLP-1RAs and estrogens have similar effects in tissues such as the CNS, WAT, and β pancreatic cells, activating similar pathways, suggesting that they have synergistic effects. Despite the increasing use of GLP-1RAs, there are still gaps in the understanding of their actions, such as possible species-specific actions and interactions with other hormones. This study has two main objectives: to analyze the physiological effects of GLP-1 and pharmacological effects of GLP-1RAs in dogs and cats, and to investigate how ovariectomy influences GLP-1 actions in tissues regulating intermediary metabolism. The results were organized into two articles. The first article, “Physiological and pharmacological actions of glucagon like peptide-1 (GLP-1) in domestic animals”, summarizes the actions of GLP-1 in domestic animals and its applications in veterinary medicine. In diabetic dogs, GLP-1-based drugs reduced glycemia and increased glucose uptake, while in diabetic cats they reduced glycemic variability and the need for exogenous insulin. However, current data are insufficient to recommend the widespread clinical use of these drugs in domestic animals. The second article, “Interactions between glucagon like peptide 1 (GLP-1) and estrogens regulates lipid metabolism in female Wistar rats”, investigated the interactions between GLP-1 and estrogens in female rats undergoing ovariectomy (OVR). After 20 days, ex vivo treatment with liraglutide (10μM), a GLP-1RA, was performed. The results showed that OVR increased lipid catabolism in perirenal WAT and basal lipolysis in subcutaneous WAT, while GLP-RA increased stimulated lipolysis in subcutaneous WAT. Analysis of transcriptomes available in the literature revealed that, unlike GLP-1RA, ovariectomy promoted significant changes in gene transcription in WAT, indicating that the similar systemic effects of GLP-1 and estrogens do not derive from the same transcriptional changes. Overall, the results suggest potential synergistic therapeutic effects between GLP-1 and estrogens in the treatment of metabolic disorders such as obesity and DM2.