Efeitos preventivos do resveratrol sobre prejuízos perinatais no modelo animal de autismo induzido pelo ácido valproico

Abstract

O Transtorno do Espectro Autista (TEA) é uma desordem do neurodesenvolvimento caracterizada por déficits na interação social e comportamentos repetitivos/estereotipados. O modelo animal de TEA induzido pelo ácido valproico (VPA) é uma ferramenta consolidada e amplamente usada para investigar aspectos celulares, moleculares e comportamentais relacionados à essa condição. O trans- Resveratrol (RSV), um polifenol com efeitos anti-inflamatórios e antioxidantes estudado em várias doenças, recentemente demonstrou a capacidade de prevenir déficits celulares, moleculares, sensoriais e sociais no modelo VPA. Neste estudo, examinamos os efeitos da exposição pré-natal ao VPA e os potenciais efeitos preventivos do RSV na prole. Monitoramos o peso gestacional em ratas prenhes do dia embrionário 6,5 até o dia 18,5 e avaliamos marcos de desenvolvimento e parâmetros morfométricos nas ninhadas. Utilizamos Equações Estimativas Generalizadas (GEE) para analisar dados longitudinais. A exposição ao VPA durante a gravidez resultou em prejuízo no ganho de peso nos dias embrionários 13,5 a 18,5, seguido por menor número de animais por ninhada. Além disso, descobrimos uma correlação positiva entre a variação de peso durante E15,5-E18,5 e o número de filhotes no grupo VPA. A exposição ao VPA resultou em alterações observadas no comprimento e atrasos no surgimento de marcos de desenvolvimento. Curiosamente, o tratamento pré-natal com RSV não apenas preveniu a maioria desses atrasos, mas também antecipou alguns marcos e melhorou as características morfométricas na prole. Por fim, indicamos a via gabaérgica excitatória embrionária como um possível alvo para os efeitos do VPA no gatilho do TEA. Em resumo, nossas descobertas sugerem que o RSV tem potencial para intervenção terapêutica durante a gestação, destacando sua importância em futuros estudos sobre transtornos do neurodesenvolvimento.

The Autism Spectrum Disorder (ASD) is a neurodevelopmental condition characterized by deficits in social interaction and repetitive/stereotyped behaviors. The animal model of ASD induced by valproic acid (VPA) is a well-established and widely utilized tool to investigate cellular, molecular, and behavioral aspects related to this condition. Trans- Resveratrol (RSV), a polyphenol with anti-inflammatory and antioxidant effects studied in various diseases, has recently demonstrated the ability to prevent cellular, molecular, sensory, and social deficits in the VPA model. In this study, we examined the effects of prenatal exposure to VPA and the potential preventive effects of RSV on offspring. We monitored gestational weight in pregnant rats from embryonic day 6.5 to day 18.5 and assessed developmental milestones and morphometric parameters in the litters. Generalized Estimating Equations (GEE) were employed for longitudinal data analysis. Exposure to VPA during pregnancy resulted in impaired weight gain on embryonic days 13.5 to 18.5, accompanied by a reduced number of animals per litter. Furthermore, we identified a positive correlation between weight variation during E15.5-E18.5 and the number of pups in the VPA group. VPA exposure led to observed changes in length and delays in the emergence of developmental milestones. Interestingly, prenatal treatment with RSV not only prevented most of these delays but also anticipated some milestones and improved morphometric characteristics in the offspring. Finally, we suggest the embryonic excitatory GABAergic pathway as a possible target for VPA effects triggering ASD. In summary, our findings suggest that RSV holds therapeutic intervention potential during gestation, underscoring its significance in future studies on neurodevelopmental disorders.